综述高剂量异烟肼治疗结核病的研究进展

作者：滕田璐黄海荣初乃惠

单位：首都医科医院结核一科；首都医科医院国家结核病临床实验室

引用本文:滕田璐,黄海荣,初乃惠.高剂量异烟肼治疗结核病的研究进展[J].中华结核和呼吸杂志,,44(4):-.DOI:10./cma.j.cn--.

摘要

目前结核病仍然严重危害人类健康，全球结核病的疫情不容乐观。异烟肼具有强大的杀菌活性，一直作为抗结核治疗的一线药物。但随着其耐药性的出现，结核病的防治难度大大增加。世界卫生组织和中国防痨协会推荐高剂量异烟肼可应用于耐药结核病的治疗。本文将高剂量异烟肼在结核病中的研究进展综述如下。

结核病严重危害人类健康，是我国重点防控的重大传染病之一。年世界卫生组织（WHO）全球结核病报告［1］显示：年，全球结核病新发病例约有万例，约万例死亡。报告同时指出年全球约有48.4万人患有利福平耐药结核病（rifampicin-resistanttuberculosis，RR-TB），其中78%为耐多药结核病（multidrugresistanttuberculosis，MDR-TB），MDR-TB治疗成功率低，给结核病的防控带来巨大挑战。异烟肼（isoniazid）具有强大的杀菌活性，一直作为抗结核治疗的一线药物。随着异烟肼耐药性的出现，耐异烟肼以及耐多药结核病增加了结核病治疗的难度。国内外在异烟肼的使用剂量未能得出有效共识。《抗结核药物超说明书用法专家共识》指出，对于RR-TB或MDR-TB，高剂量异烟肼的剂量为16~20mg·kg-1·d-1［2］。本文综述高剂量异烟肼在结核病中的研究进展。

一、结核分枝杆菌（MTB）对异烟肼的敏感性

异烟肼在MTB野生株中最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration，MIC）为0.01~0.25mg/L。异烟肼液体培养基的耐药临界点为0.1mg/L（低水平耐药MIC为0.1~0.4mg/L，高水平耐药MIC0.4mg/L）；异烟肼固体培养基的耐药临界点为0.2mg/L（低水平耐药MIC为0.2~1.0mg/L，高水平耐药MIC1.0mg/L）［3］。

二、异烟肼药代动力学/药效学（phamacokinetic/phamacodynamic，PK/PD）研究

（一）体外PK/PD研究Gumbo等［4］在中空纤维模型（hollow-fibermodel，HFM）模型研究发现：给药3~4d时，不同剂量异烟肼对MTB标准株（H37Rv）杀菌活性均达到最强；给药前2d的抑制效应SigmoidEmax模型显示，随着异烟肼剂量的增加，杀菌效果逐渐增强，但到mg/d时杀菌效果达到平台期。我国学者赵皎洁等［5］在国内建立HFM-TB，模拟不同剂量异烟肼（0、25、50、、、mg/d）对MTB的杀菌活性，研究结果与Gumbo等［4］结果一致。研究发现，在25~mg/d的剂量范围内早期杀菌活性最明显，在~mg/d的剂量范围内杀菌效果无明显提高；笔者认为血浆药物浓度-时间（0~24h）曲线下面积（AUC0~24）与MIC比值（AUC0~24/MIC）是与异烟肼杀菌作用效果拟合最好的PK/PD参数（r2=0.）。（二）体内PK/PD研究对MTB感染小鼠模型给予不同剂量异烟肼（0、3、10、30、90mg·kg-1·d-1）的研究显示，感染4周后小鼠体内MTB载量达到最大；随着异烟肼剂量的增加，细菌载量呈下降趋势，90mg·kg-1·d-1异烟肼剂量时，细菌载量下降最大；同时，异烟肼的AUC值与肺内MTB总负荷量下降相关，AUC0~24/MIC为时，异烟肼杀菌活性最大［6］。尽管动物感染模型更接近于人体实际情况，但并不能很好地推测人体内的情况。Lalande等［7］研究发现，AUC0~24/MIC为~时，异烟肼的杀菌作用达到平稳状态；当MIC值较低时（≤0.mg/L），mg标准剂量异烟肼在大部分患者中均能达到上述效果。标准剂量异烟肼的峰值浓度（Cmax）为3~5mg/L，若Cmax2mg/L，可增加异烟肼剂量。异烟肼的MIC值处于耐药临界点（0.1mg/L）时，服用mg异烟肼患者的最佳AUC0~24为52mg·h-1·L-1，此时在肺内的AUC0~24/MIC为，这一比值接近HFM模拟出异烟肼给药后PK/PD目标靶值。但异烟肼耐药（MIC0.1mg/L）时，标准剂量异烟肼杀菌效果不佳。

三、影响高剂量异烟肼效果的因素

（一）MTB基因突变异烟肼耐药性与过氧化氢-过氧化物酶编码基因（katG）、烯酰基还原酶编码启动子（inhA）、ahpC-oxyR基因间隔区、β2酮酰基酰基运载蛋白合成酶编码基因（kasA）、NADH脱氢酶编码基因（ndh）等基因突变有关［8］。katG基因突变耐药菌株约占异烟肼耐药菌株的50%~75%，inhA启动子突变占10%~20%［9］。。katG基因与异烟肼高水平耐药相关［3］。inhA基因突变常发生异烟肼低水平耐药［10］。标准剂量异烟肼对inhA基因突变治疗无效；inhA基因突变时，推荐使用高剂量异烟肼与其他抗结核药物联合治疗［11］。但也有部分学者认为尽管inhA和katG基因同时突变导致异烟肼耐药水平增加，但异烟肼突变菌株中，大多数表现出中等水平耐药，高剂量异烟肼可杀灭大多数异烟肼耐药菌株［12］。年，一项荟萃分析结果显示，katG基因突变，且仅当突变位于密码子时，表现出高水平耐药［13］。aphC基因的过度表达并没有产生异烟肼的高水平耐药，更多导致异烟肼的低水平耐药，目前具体机制尚不明确［14］。kasA基因突变位点呈多态性，在异烟肼耐药MTB菌株中约占10%，其耐药机制亦并不明确。ndh基因突变后引起酶活性缺失，抑制异烟肼的过氧化过程，从而导致MTB的耐药［3］。但并非所有ndh基因突变均发生异烟肼耐药，具体耐药机制不明确，需进一步探索研究。（二）人N-乙酰基转移酶2（N-acetyltransferase2，NAT2）编码基因多态性使用标准剂量异烟肼治疗患者的血药浓度存在3~7倍的差异的主要原因是在不同个体中异烟肼代谢的速度有明显差异。异烟肼在人体内最重要的通路是在NAT2的作用下将异烟肼乙酰化，转换为乙酰异烟肼。根据NAT2基因的多态性，人群可以分为快乙酰化型（fastacetylator，FA）、中间乙酰化型（intermediateacetylator，IA）和慢乙酰化型（slowacetylator，SA）。口服标准剂量异烟肼，不同基因型的半衰期、AUC不同。国外有研究推荐SA、IA和FA型患者可按2.5、5.0、7.5mg/kg的剂量服用异烟肼［15］。Azuma等［16］发现，根据NAT2基因型的个体化用药剂量和应用常规剂量相比，可以降低不良事件的发生率。刘诚诚等［17］发现，中国人群中FA、IA、SA型分别占45.5%、40.5%、14.0%；其中，FA型的异烟肼血药浓度最低，其次是IA型，SA型血药浓度最高；肺结核患者中FA型人群的异烟肼血药浓度并不能达到有效的治疗浓度。针对这种情况，本课题组首次建立中国结核病患者异烟肼群体药代动力学模型，权衡疗效和不良反应发生率后，建议FA、IA、SA型应分别给予异烟肼、、mg/d［18］。

四、异烟肼杀菌效果的量效关系研究

异烟肼是早期杀菌活性（earlybactericidalactivity，EBA）最强的抗结核药物。Cynamon等［19］发现，不同剂量组间结核小鼠的EBA未见明显统计学差异；但他们也同时指出，异烟肼可用于低水平耐药（MIC0.2~5.0mg/L）的MTB感染的治疗。在敏感MTB患者中，异烟肼的EBA在一定程度上与剂量呈正相关［20］，而高剂量异烟肼在异烟肼耐药MTB中EBA的研究鲜见报道。异烟肼的AUC值与EBA有关，FA型的EBA低于SA型［21］。异烟肼的血药浓度和AUC与治疗前2dEBA最大值的90%相关，当2h异烟肼的血药浓度≥2.19mg/L时，患者能够获得很好的EBA［22］。上述指标可作为评价异烟肼是否达到足够暴露水平的依据。异烟肼的MIC值相同时，不同NAT2基因型、不同剂量异烟肼的耐药MTB杀菌活性不同［7］。低水平异烟肼耐药患者，特别是FA型患者，可能从较高剂量异烟肼中受益；而对于异烟肼敏感患者，异烟肼剂量的杀菌活性几乎没有显著影响［23］；而当MIC0.mg/L时，FA和SA型患者的EBA才显著不同［7］。因此，异烟肼的杀菌活性具有浓度依赖性，高剂量的异烟肼可以杀灭敏感菌株和低水平耐药菌株，而对高水平耐药菌株的杀菌效果仍有争议。

五、高剂量异烟肼治疗耐药结核病的临床研究

高剂量异烟肼对80%以上的异烟肼单药耐药和MDR感染的儿童肺结核患者有效［24］。一项荟萃分析［25］发现，高剂量异烟肼与确诊MDR-TB儿童的治疗成功相关。年WHO指南：耐药结核的治疗（更新版）［26］指出，高剂量异烟肼是治疗儿童MDR-TB的重要组成部分，在MDR-TB患者治疗方案中，根据高剂量异烟肼治疗儿童MDR-TB结果，推测高剂量异烟肼也可在成人中使用。高剂量异烟肼治疗异烟肼耐药患者有效［27,28］。年，WHO提出高剂量异烟肼（16~20mg·kg-1·d-1）可用于治疗MDR-TB，尽管对此存在很大争议，但国内外均已试用。Katiyar等［29］发现接受高剂量异烟肼治疗的患者比未接受高剂量异烟肼治疗的患者6个月痰菌阴转率高2.38倍，治疗1年后胸部放射学上改善更为显著，并且组间异烟肼不良反应发生率差异无统计学意义。VanDeun等［30］亦得出类似结论，但未进行MIC测定，异烟肼治疗缺乏个体化。南非、海地等MDR-TB相关的高剂量异烟肼研究也得出了类似结果［31,32］。最近，一项临床研究发现，10~15mg·kg-1·d-1异烟肼对inhA基因突变的耐药菌株杀菌作用与5mg·kg-1·d-1对敏感菌株的杀菌作用相似［33］，但仍需进行大量临床研究确定高剂量异烟肼的有效性。高剂量异烟肼（mg/d）对结核性脑膜炎治疗有效［34］；某些严重结核性脑膜炎患儿，异烟肼剂量可达30mg·kg-1·d-1（最高剂量为mg/d）［2］。对于急性粟粒型肺结核，推荐异烟肼剂量为10~15mg·kg-1·d-1，最多不超过mg/d［2］。研究表明，高血糖可以通过延缓药物吸收和促进药物清除来降低异烟肼血浆药物浓度，而药物浓度的降低很大程度上导致异烟肼耐药性的发生［35］。因此，高剂量异烟肼在肺结核合并糖尿病患者中的应用需要进一步研究。WHO耐药结核病治疗指南［36］中指出，异烟肼耐药结核病可应用高剂量异烟肼（10~15mg·kg-1·d-1）继续治疗，以克服常规剂量异烟肼治疗时的治疗反应性下降，但不能当作核心药物对待。中国防痨协会发布的耐药结核病化学治疗指南（年简版）［37］中指出，对于初治异烟肼单耐药患者可选择高剂量异烟肼（mg/d）；而对于MDR-TB来说，也可以适当提高异烟肼剂量（mg/d）来解决耐药问题。当发生inhA基因突变，且无katG基因突变情况下，增加异烟肼使用剂量可能有效；而katG基因突变时通常导致异烟肼高水平耐药，即使增加异烟肼使用剂量，也不太可能有效。WHO制订指南时可参考的研究数据有限，推荐证据级别低。目前仍需要更多相关研究来探讨高剂量异烟肼治疗耐药结核病的作用。

六、高剂量异烟肼的不良反应

高剂量异烟肼不良反应主要发生于慢代谢人群，常见有肝毒性、周围神经病变和视神经炎等［38］。高剂量异烟肼在二线抗结核药物联合应用时需注意同类不良反应相加情况，如与乙胺丁醇或利奈唑胺联用时，需特别注意视神经炎的发生［39］。为了避免不良反应而限制给药剂量，可能会使机体处于低血药浓度状态，这可能导致机体产生耐药。因此，进行血药浓度监测并在此基础上针对性的调整异烟肼的给药剂量，对于保证治疗效果和减少不良反应的发生至关重要。

七、展望

目前，药物敏感结核病患者可根据NAT2基因多态性，给予异烟肼剂量的个体化治疗，尤其是针对FA型的人群，需提高异烟肼剂量以达到有效血药浓度，但提高多少异烟肼剂量缺乏有效共识。对于存在异烟肼耐药的结核病而言，无论基础研究还是临床试验，高剂量异烟肼的治疗效果评价都鲜见报道。如果高剂量异烟肼对存在异烟肼耐药的结核病治疗有效，可提供一种价格低廉、不良反应少的治疗方案。因此，高剂量异烟肼的多中心、大样本研究应该在国内进一步开展。

参考文献（略）

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