慢性乙型肝炎患者健康全程管理专家意见

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慢性乙型肝炎患者

健康全程管理专家意见

编辑/功能食品探秘

文章来源：肝博士杂志,(03):24-28.

作者：肝博士杂志社

参与“专家意见”编写、审稿的专家（按姓氏拼音为序）：

樊万虎何华胡鹏黄谦黄英季伟江建宁

康娟凌宁刘寿荣刘毅刘正稳牟壮博任红

尚佳石统东石小枫唐世刚王娜王志毅吴刚

徐龙杨秩轩尹梅影曾维群张大志张淑芹张纵

赵彩彦郑欢伟周智

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对于慢性乙肝患者的治疗和健康管理，全程、规范非常重要。但很大部分慢性乙肝患者的健康管理观念还比较薄弱，乙肝的知识还比较匮乏，提供科学的乙肝防治，特别是乙肝治疗、预后的相关知识，是非常有必要的。同时，广大的基层肝病医生，在规范治疗、科学管理知识的可及性方面也存在一定的困难，如何让基层医生能够听到专家们在乙肝治疗方面的最新意见，如何让防治指南的精神深入到基层一线医生中去，也是我们所面临的问题。

为此，肝博士杂志社组织编写了《慢性乙型肝炎患者健康全程管理专家意见》，本刊将分期刊出。在此基础上，我们也将在全国部分中心城市，医院，开展针对慢性乙肝患者健康全程管理的巡讲，把专家意见的精神广泛地宣传到基层一线医生中间，广大慢性乙肝患者中间。

1

肝脏有哪些功能？

肝脏是人体最重要的器官之一，通过生物合成、生物转化及解毒等作用，不仅参与蛋白质、脂类、糖类、维生素、激素等物质的代谢，也参与胆汁生成和排泄，药物、酒精及毒物等的体内代谢，同时还参与人体免疫、凝血及血容量的调节，热量的产生和水、电解质平衡的调节，在机体生命活动中发挥着重要作用。

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什么是乙肝病毒?

乙型肝炎病毒（HBV）是一个由外壳和核心组成的脱氧核糖核酸（DNA）病毒，外壳含有乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、糖蛋白和膜脂质，核心由病毒DNA、DNA聚合酶和乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg）组成。

当HBV进入肝细胞时，会形成一个超螺旋的中间产物，称为共价闭合环状DNA（cccDNA），它的寿命较长，在肝细胞核内可存活很长时间。HBV以它为模板，可不断产生新的病毒。目前口服的抗HBV药物只能抑制新的病毒的产生，但对在肝细胞核内的病毒中间产物cccDNA却不起作用，这就是为什么慢性乙型肝炎患者需要长期抗病毒治疗的原因。

其中，乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）是HBV的基因，直接反映病毒复制的活跃程度以及传染性。依据病毒基因的结构，目前将HBV分为A~I9个基因型，用干扰素治疗时，对A和B基因型的效果较C和D基因型好。

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乙肝病毒感染后自然史分期有什么意义？

根据病毒复制水平、机体免疫系统状态和肝损害情况，乙型肝炎的疾病发展过程一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动期或低（非）复制期和再活动期。

免疫耐受期的特点是血清HBsAg和HBeAg阳性（即“大三阳”状态），HBVDNA载量高，但血清谷丙转氨酶（ALT）水平正常，肝组织学无明显异常，或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。

免疫清除期依然保持“大三阳”状态，但血清HBVDNA水平低于免疫耐受期，肝功能出现异常，血清ALT持续或间歇升高，肝组织学出现中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。

非活动或低（非）复制期表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性（即“小三阳”状态，HBVDNA持续低于最低检测限，ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症；大部分此期患者继续发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）的风险大大减少。

再活动期：部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作，多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA活动性复制、ALT持续或反复异常；这些患者发展为肝硬化和HCC的风险较大。

青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，约90%~95%感染者可自发清除HBV。

免疫耐受期和非活动或低（非）复制期患者通常不需要治疗，但需要在专科进行监测随访；免疫清除期和再活动期患者则需进行专科评估并考虑抗病毒治疗。

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乙肝病毒的传播途径都有哪些？

乙肝的主要传播途径包括血液传播、母婴传播和性传播：

（1）血液传播指通过输血或者血制品、接触被HBV污染的器械感染HBV，还有通过不安全注射（尤其是吸毒共用针头）等途径感染HBV，修面、修脚、穿耳洞、文身、补牙、共用牙具及剃须刀等也是日常生活中容易被忽视的感染途径。

（2）母婴传播主要指感染HBV的母亲在围产期（怀孕28周到产后1周）通过血液或体液将HBV传染新生儿。

（3）性传播主要指与HBV阳性者发生无防护的性接触而感染HBV。

HBV不经过呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作、共用办公用品、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。目前研究也没有发现蚊虫传播HBV的证据。

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怎么通过乙肝疫苗有效预防乙肝病毒感染？

预防HBV感染最简便有效的方法是接种乙型肝炎疫苗，接种对象主要是新生儿、婴幼儿、15岁以下未免疫儿童和高危人群（如医务人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、乙肝患者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等）。

乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照“0、1、6方案”正规接种，即在接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24小时内接种，越早越好。有效接种乙型肝炎疫苗的保护效果一般可持续数年，因此，确定接种疫苗并且产生足量的保护性抗体后，一般人群不需要进行抗体滴度监测或加强免疫，但高危人群可进行抗体滴度监测，如果抗-HBs10mIU/ml，可加强免疫。

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怎么阻断“母婴传播”？

HBsAg阳性的育龄期女性在怀孕过程中，应避免羊膜腔穿刺，减少胎儿感染HBV的可能；在生产过程中，应缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。因此，HBsAg阳性的育龄期女性怀孕生产全过程都应该在感染科和产科正规随访，并且制定个体化的方案，选择合适的分娩方式，最大程度减少母婴传播的风险，避免新生儿感染HBV。

所有的新生儿都应该在出生后24小时内接种乙肝疫苗，并且接种越早越好，我国自年6月1日起免费为新生儿接种乙肝疫苗。对HBsAg阳性母亲的新生儿，除了按“0、1、6”方案接种乙肝疫苗以外（HBeAg阳性母亲的新生儿，注射乙肝疫苗20μg），还应在出生后24小时内，最好在出生后12小时内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），剂量应≥IU，这样可显著提高阻断母婴传播的效果。

新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性的母亲哺乳。但如果母亲正在服用对婴儿安全性不确定的药物，或者母亲肝功能异常、乳头皲裂、婴儿口腔黏膜损伤时，建议停止母乳喂养。

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乙肝病毒感染后都会变成慢性乙型肝炎吗？

感染病毒后持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。在围生（产）期和婴幼儿时期感染，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染，青少年和成人期感染，仅5%~10%发展成慢性。

乙型肝炎慢性化的影响因素包括：

（1）感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。感染年龄越早，越容易慢性化。

（2）免疫功能低下，如肾移植、肿瘤、白血病、艾滋病、血液透析者感染HBV后容易慢性化。

（3）有其他肝病的，再感染乙型肝炎病毒时不仅容易慢性化，而且预后较差。

（4）其他因素，如急性期得肝炎患者过度劳累、酗酒、吸毒、使用损害肝脏的药物、营养不良等均可使急性转为慢性的机率增加。

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如何对待乙肝病毒携带？

1年内连续随访3次以上，肝功能均正常，且肝组织学检查无明显异常，或轻微异常的都叫携带者。可分为：

（1）慢性HBV携带者：

虽然病毒高，但肝功正常，可以是“大三阳，也可以是“小三阳”。

（2）非活动性HBsAg携带者：

HBVDNA低于最低检测限，肝功正常，即可以是“小三阳”或“小二阳”。

这两种携带者暂时都不需要接受抗病毒治疗。对慢性HBV携带者，特别是高危人群（易向终末期肝病发展的人群，如果年龄＞35周岁，或有血缘关系的家族成员中有肝硬化、肝癌者）应做肝组织学检查，以便进一步确诊和进行相应处理。两者都应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可接受抗病毒治疗。

9

什么是隐匿性慢性乙型肝炎？

隐匿性慢性乙型肝炎指血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性。另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。

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为什么要区分e抗原阳性和阴性慢性乙型肝炎？

HBeAg原阳性和阴性慢性乙型肝炎共同点为：HBsAg、HBVDNA阳性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。

区别在于：

（1）HBeAg阳性慢性乙型肝炎：HBeAg阳性，即“大三阳”；HBeAg阴性慢性乙型肝炎：HBeAg持续阴性，即“小三阳”或“小二阳”。

（2）抗病毒治疗适应证不同：HBeAg阳性者，要求HBVDNA54≥10拷贝/ml；HBeAg阴性者为≥10拷贝/ml。

（3）停药标准不同：详见“停药”相关章节。

所以，如果HBVDNA都高，HBeAg阴性慢性乙型肝炎比HBeAg阳性者治疗时间更长，停药后复发率更高，多数患者需要长期治疗。

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乙型肝炎后肝硬化是如何诊断和分期的？

乙型肝炎肝硬化病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。根据肝组织病理及临床表现分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化。

代偿期肝硬化一般属Child-PughA级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。

失代偿期肝硬化一般属Child-PughB、C级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白＜35g/L，胆红素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度（PTA）＜60%。

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HBV慢性感染危害有哪些？

30%左右的慢性HBV感染者可进展为肝硬化、肝细胞癌；少数患者可发生肝衰竭；部分患者可并发乙肝相关性肾病、肝源性糖尿病等；部分患者体内HBV复制水平较高，具有传染性。

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乙肝血清标志物五项检查结果的意义是什么？

乙肝血清标志物五项检查俗称“乙肝两对半”，包括表面抗原（HBsAg）、表面抗体（抗-HBs）、e抗原（HBeAg）、e抗体（抗-HBe）和核心抗体（抗-HBc），临床上常用乙肝五项的不同组合来判断感染的现状和转归。乙肝五项的不同组合和临床意义见上图。

HBsAg阳性是体内存在乙肝病毒感染的证据，依据HBVDNA的水平，可判断患者体内HBV的复制程度及传染性。

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肝生化检指标中各种酶的意义是什么？

肝生化检测中的血清酶主要包括：

丙氨酸氨基转移酶（又称谷丙转氨酶，ALT）、

门冬氨酸氨基转移酶（又称谷草转氨酶，AST）、

碱性磷酸酶（ALP）、γ谷氨酰转移酶（γ-GT）等，

主要反映肝细胞损伤情况。

ALT是肝细胞损害的敏感标志，AST升高的意义在诊断肝炎方面与ALT相似，但不及ALT敏感，如果AST值高于ALT，说明肝细胞损伤、坏死的程度比较严重。但ALT缺乏特异性，其活性变化与肝脏病理组织改变缺乏一致性；健康人在剧烈运动、过于劳累或者近期进食油腻食物，均可能使AST暂时偏高。ALP主要用于阻塞性黄疸、原发性肝癌、继发性肝癌、胆汁淤积性肝炎的检查，但并不能确认就是某种疾病。

γ-GT在反映肝细胞坏死损害方面不及ALT，但在急性肝炎恢复期，ALT虽然正常，但γ-GT持续升高，提示患者已处于肝炎的慢性期；慢性肝炎患者若γ-GT持续不降，则提示有病变活动。

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为什么肝病要检查凝血功能指标？

肝病时肝脏的结构和功能遭受破坏，导致凝血因子和抗凝血因子合成减少以及消耗增多；并发的内毒素血症加重凝血功能紊乱、循环抗凝物质增多以及血管内皮细胞损伤等，均可导致凝血功能障碍，造成皮肤瘀斑，牙龈、鼻腔、阴道及内脏出血，严重者可并发弥散性血管内凝血。

凝血酶原时间（PT）是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，凝血酶原活动度（PTA）是PT测定值的常用表示方法，其降低的程度可以迅速反映肝坏死的程度，对判断疾病进展及预后有较大价值。一般PTA≤40%作为诊断重型肝炎（肝衰竭）的标准之一，PTA越低，预后越差，低于20%的患者就很难挽回生命了。

PT测定值的另一表示方法是国际标准化比值（INR），重型肝炎（肝衰竭）患者的INR＞1.5。

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甲胎蛋白是什么指标？

甲胎蛋白（AFP）是用于原发性肝癌的检测指标，在大多数肝癌患者血清中升高，其升高可以出现在有明显症状之前的数个月，且随着病情的恶化，血清中的含量急剧增加。

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为什么要检测患者血液中的HBVDNA？

（1）HBV携带者的预后评估：

检查结果中，如果HBeAg和HBVDNA均为阴性，而且血清ALT正常，被称为慢性乙肝表面抗原携带者，疾病进展缓慢或趋于静止，预后良好，一般不需要药物治疗；如果HBeAg和HBVDNA阳性，或HBeAg阴性，但HBVDNA阳性，被称为HBV携带者，容易出现反复肝脏炎症发作，疾病进展快，预后较差，一般需要治疗或干预，但需结合肝活检组织学检查、影像学检查等进行综合评估。

（2）发现隐匿性乙肝病例：

HBV感染的筛查存在缺陷，主要依据HBsAg或乙肝两对半检查，不能发现HBsAg阴性的隐匿性乙肝，HBVDNA的测定使诊断更准确。

（3）把握治疗指征、评价抗病毒疗效：

乙肝抗病毒指南已将病毒DNA定量作为评估是否需要抗病毒治疗的关键指标之一，且对“大三阳”、“小三阳”患者的病毒DNA定量作了不同的要求；在抗乙肝病毒治疗过程中，病毒DNA定量的下降是评价疗效的主要指标之一，随着病毒DNA定量的下降，肝脏炎症程度减轻，从而降低肝硬化、肝癌的风险。

（4）保证血源的安全性：

如果仅仅要求献血者表面抗原阴性、血清ALT正常，不能发现隐匿性乙肝病毒感染者、窗口期病毒感染者不能被发现，需同时检查HBVDNA定量才能进一步保证血源的安全性。

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乙肝病毒变异是怎么回事？

HBV具有高变异性，是因为乙型肝炎病毒在复制中有逆转录复制过程，RNA聚合酶和逆转录酶缺乏校正功能，容易发生变异；HBV在感染过程中，人体免疫压力和抗HBV药物的影响，是引起HBV变异的诱因。HBV发生变异后，可造成免疫逃逸，病毒不易清除；同时病毒变异后，可引起耐药，降低抗病毒治疗的疗效。

S基因的变异可发生HBsAg阴性的HBV变异株感染。前C/C区基因变异：HBeAg合成受阻，患者HBeAg阴性，但其病毒复制并不受影响，故可检测到HBVDNA，甚至病毒载量较高；P基因区的变异：影响抗病毒治疗效果。

有的核苷（酸）类药物治疗过程中，只要有一个位点变异，病毒就会耐药，耐药发生率较高；有些药物的耐药屏障较高，需多个位点变异，病毒才会耐药，耐药发生率较低。病毒变异导致耐药发生后，HBVDNA定量水平可能再次上升，ALT再出现异常，患者病情可能恶化。

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哪些项目可以无创或微创检测肝纤维化、肝硬化？

（1）肝纤维化血清学检测包括透明质酸、层黏连蛋白、III型前胶原、IV型前胶原等指标，但由于单个的血清学标志物用于诊断肝硬化的敏感度较低，研究者们提出了多种诊断模型（如FibroTest等），大大提高了血清学无创诊断的诊断效率。世界卫生组织发布的乙肝指南推荐在资源有限地区，APRI[天冬氨酸氨基转移酶（AST）-血小板比值指数]作为评估成人是否存在肝硬化（APRI评分2分）的首选非侵入诊断方法。APRI评分=（AST/正常值上限）×/血小板计数（/L）。

（2）在经济条件允许的地区，推荐瞬时弹性成像（如FibroScan）作为首选无创肝纤维化、肝硬化检测方法。瞬时弹性成像对肝纤维化、肝硬化的检测较准确，操作简便、价格便宜、易于普及，但检测结果受某些因素（如体型、肝功能、腹水等）影响。

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B超、CT、MRI检查根据什么来选择？

超声检查利用超声波成像，最为简便、快速，适合常规普查，清晰度和分辨率稍低一些，不容易区分良性和恶性的肿块。CT及磁共振分别利用X射线和电磁辐射扫描成像，获得的图像清晰、分辨率高，通过显影剂可进一步提高鉴别能力，用于肝脏形态的精细测量和肝癌的确认。主诊医生会根据病情来判断需要做什么检查，通常情况下可先做超声检查，如果发现肝脏有异常，再做CT或磁共振成像检查。AFP异常的患者，应该做CT或磁共振成像检查，避免超声检查漏检早期的小肝癌。

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为什么要行肝穿刺活组织检查？

肝穿刺活组织检查是通过穿刺取得少量肝组织，直接观察肝组织病理学变化的检查方法，有助于确定或纠正临床诊断、判断治疗效果、了解疾病的演变过程。其适应证包括：

（1）疑难肝病的诊断：

①原因不明的肝肿大和肝炎：疑为各型肝炎、肝硬化、脂肪肝等疾病，肝肉芽肿、血色病、肝豆状核变性（Wilson氏病）、肝结核病、肝结节病等少见疾病，或疑为常规检查不能确诊的肝病时。

②原因不明的脾肿大：疑由肝内病变引起需寻找依据时。

（2）肝占位病变良、恶性及来源判断：

①肝内占位病变，其他方法不能鉴别其良、恶性时；

②来源不明的肝肿瘤，需确定是原发性或继发性时，或需确定是肝细胞性或胆管细胞性时。

（3）需了解肝病演变过程：了解慢性肝炎的炎症、纤维化程度，确定是否需要抗病毒治疗。

（4）疗效评估：治疗前后的肝穿刺活组织检查有助于评估抗病毒、抗纤维化药物的疗效。

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慢性乙肝治疗的目标是什么？

乙肝防治的目标：通过疫苗预防接种，阻断传播途径，积极有效抗病毒治疗，最终控制并消除HBV感染。

慢性乙型肝炎治疗的目标是最大限度地长期抑制病毒复制，改善和恢复肝功能，减轻肝细胞炎症坏死和肝纤维化，延缓和减少终末期肝病如失代偿性肝硬化、肝细胞癌及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。

所以，目前来讲，抗病毒治疗是临床治疗慢性乙肝的关键，只要有适应证，就应当进行规范的抗病毒治疗。

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为什么说抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键？

乙型肝炎病毒感染人体后疾病的进展，主要由人体的免疫功能状态和病毒本身的生物特性决定，其他因素如劳累、饮酒和药物等会加重病情，使病情复杂化。病毒在体内持续复制，激发机体对病毒的免疫反应，导致肝脏受损。如果免疫反应强而有效，有利于病毒清除；如果免疫反应较弱，不能清除病毒，引起炎症反应，则会导致肝组织反复损伤，纤维组织增生，最终导致肝脏的形态发生改变，形成肝硬化，少许患者甚至发展成肝癌。

因此，病毒持续复制是慢性乙肝疾病进展的根本原因。如果在恰当时机进行抗病毒治疗，通过长期抑制病毒复制，可以减少免疫反应对肝脏的损伤，阻止或延缓疾病的进展。

既往研究证据已表明，通过抗病毒治疗，可以延缓甚至逆转肝硬化，减少肝癌，但还不能完全阻止肝癌的发生。

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什么情况下需要抗病毒治疗？

理论上来讲，感染HBV后，如果能够检测到病毒都是乙肝病毒感染者，都应该抗病毒治疗。但是，由于现有抗病毒治疗药物作用局的限性，只能抑制病毒且靶点单一，还达不到彻底清除HBV的效果。在临床实际工作中也发现，ALT持续正常的患者，抗病毒效果差，且容易出现耐药。因此，存在持续或反复ALT升高，同时HBVDNA阳性的患者，应该积极抗病毒治疗。

抗药病毒治疗的一般适应症包括：

（1）HBVDNA≥拷贝/ml；

（2）肝生化指标异常，ALT大于2倍正常值上限；如用干扰素治疗，ALT应小于10倍正常值上限，血清总胆红素应小于2倍正常值上限；如果ALT小于2倍正常值上限，但肝组织学显示炎症坏死或纤维化分级在2级以上。

对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗。

（1）ALT持续正常但年龄较大者（＞40岁），应密切随访，最好进行肝活检或FibroScan等无创性肝纤维化检查；如果肝组织学显示炎症坏死或纤维化程度较重，应积极给予抗病毒治疗。如果患者有肝硬化、肝细胞癌等终末期肝病家族史，则更应积极抗病毒治疗。

（2）对ALT大于正常值上限且年龄＞40岁者，应及时进行抗病毒治疗。

但是在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。由于慢性乙型肝炎抗病毒治疗情况复杂，专科特性强，建医院的专科进行检测和治疗。

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几种抗病毒治疗药物都有什么特点？

目前的抗病毒治疗药物可分为两大类，即干扰素和核苷（酸）类药物。

干扰素有直接抗病毒和免疫调节双重作用，远期疗效较好，疗程相对固定，但其副作用较突出，需要注射给药，肝功能失代偿和肝衰竭患者禁用。

核苷（酸）类药物的优点是服用方便，抑制乙肝病毒作用快，不良反应较少，肝功能失代偿患者也可以使用；缺点是服用时间长，长期服用可致病毒耐药变异，盲目停药使病情加重，停药复发率高。

拉米夫定抗病毒作用较强，安全性良好，可用于2岁以上儿童，但耐药率高；阿德福韦酯耐药率相对不高，但抗病毒作用较弱，对高病毒载量者效果差，长期应用时需注意其潜在的肾毒性风险，要随访肾功能指标，对肾功能衰竭或存在潜在肾功能损害的患者尤其要加强监测；替比夫定安全性良好，抗病毒作用较强，但耐药率偏高，临床应用中曾有个别病例可能发生横纹肌溶解、周围神经炎，应密切监测；恩替卡韦抗病毒作用强，耐药率低，长期应用安全性好；替诺福韦酯的抗病毒作用强，耐药率极低，但有骨软化症、潜在肾毒性等不良反应。所以，强效低耐药的恩替卡韦和替诺福韦酯已成为重要的首选口服抗病毒药物。

拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯在与患者及家属充分沟通情况下可用于孕期治疗。

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如何根据病情和药物特点选择适合的药物？

患者具有抗病毒治疗适应证时，应根据病情、药物的安全性、有效性、耐药性的风险、患者的偏好、治疗药物的可及性等进行综合分析，选择合适的治疗方案。

（1）有干扰素抗病毒治疗指征，患者愿意使用干扰素，而条件允许的情况下，尽可能考虑聚乙二醇干扰素抗病毒治疗。

（2）若患者不愿使用干扰素，则可考虑选用核苷（酸）类药物抗性病毒治疗。

（3）患者处于肝功能失代偿状态，如失代偿性肝硬化、肝衰竭，选择核苷（酸）类药物抗病毒治疗。

（4）核苷（酸）类药物需要长期治疗，恩替卡韦、替诺福韦酯的抗病毒活性最高，耐药性发生率很低，可作为初始治疗患者的一线治疗药物，特别是病毒载量高的患者，更应首选。在实际临床过程中，如果选择了替比夫定、拉米夫定等容易耐药的药物，则应注意随访监测，使用优化治疗方案，提高疗效，降低耐药。

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哪些初治患者适宜选用干扰素抗病毒治疗?

干扰素同时具有抗病毒和免疫调节的作用，可以提高乙肝病毒e抗原和表面抗原转阴率,停药后复发率低。对于初治患者，以下几种情况适宜选用干扰素抗病毒治疗：

（1）相对年轻的患者，计划在2～3年内有生育要求的患者，希望在较短时间内完成治疗的患者。

（2）初次接受抗病毒治疗的患者，若ALT水平≥2倍正常值上限，但≤10倍正常值上限（注意排除由药物，酒精和其他因素所致的ALT升高）；总胆红素水平≤2倍正常值上限，适宜干扰素治疗。

（3）病程短，非母婴传播者更适合干扰素治疗。

（4）没有精神分裂症、甲状腺病、心脏病、癫痫、自身免疫病、严重神经衰弱、抑郁症等基础疾病。

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干扰素的疗效和安全性如何？

现有的干扰素分为普通及Peg（即长效）两种，Peg干扰素疗效优于普通干扰素，应该尽量选择。干扰素治疗方案必须强调个体化，结合患者的年龄、性别、肝脏炎症程度、乙肝病毒基因型和病毒水平，治疗过程中的病毒下降程度等确定剂量和疗程。治疗前HBVDNA水平、HBsAg水平及治疗过程中（12周、24周）的降低幅度对疗效有较好的预测作用，总体治疗有效率为30%左右。干扰素治疗虽然有较多的副作用，但总体来说还是比较安全的，通过按期随访可以发现少数严重的不良反应，及时调整干扰素的剂量、加用一些针对性措施，可以有效避免危及生命的情况发生，保证按计划完成治疗，从而达到预期效果。

因此，在治疗前医生和患者应充分沟通，讨论目前的疾病状态、进行治疗的必要性、可以选择的治疗方案、干扰素治疗的疗效、治疗过程中可能出现的问题及解决办法、定期随访的重要性等，达成一致意见后再开始治疗，提高患者的依从性，尽量保证按预定方案进行治疗、随访，提高疗效。

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如何对待干扰素的不良反应？

（1）治疗初期，最常见的是流感样证候群如发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，服用解热镇痛药，即可减轻症状。

（2）外周血中性粒细胞和血小板减少主要发生在开始治疗1~3个月以后，前者可用粒细胞集落刺激因子，后者可用巨噬细胞集落刺激因子。中性粒细胞绝对计数≤0.75×/L，血小板30×/L时，则应停药。

（3）精神异常主要为抑郁、妄想症、重度焦虑等。用药前应评估患者的精神状况，治疗过程中应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应，但对症状严重者，应及时停用。

（4）诱发自身免疫性疾病如皮疹、甲状腺疾病、糖尿病、关节炎和红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。有精神分裂症病史或有血缘关系的家族成员中有精神分裂症患者的，禁用干扰素。

（5）其他少见的不良反应包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，必要时应停药。

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通过哪些指标可以预测干扰素的疗效？

我们主要通过HBVDNA定量水平的变化和HBeAg、尤其是HBsAg的定量水平变化预测干扰素的疗效，治疗中的检测时间点可分别为干扰素治疗后的第4、12、24、36、48周。

（1）治疗前因素：

HBeAg阳性慢性乙肝，抗-HBe血清学转换的预测因素为病毒载量低（HBVDNA＜2×IU/ml），血清ALT水平高（＞2～5倍正常值上限），HBV基因型和肝活检显示活动性评分高。HBeAg阴性慢性乙肝，还没有强有力的治疗前病毒学应答的预测因素。

（2）治疗期间：

HBeAg阳性慢性乙肝，在12周时HBVDNA下降至＜IU/ml，有50%的机会出现抗-HBe血清学转换。12周时HBsAg水平下降低于IU/ml是出现抗-HBe血清学转换强有力的预测因素，而在12周时HBsAg水平＞IU/ml或没有下降，则随后出现抗-HBe血清学转换的机率非常低。在24周时HBeAg水平也可预测抗-HBe血清学转换。

HBeAg阴性慢性乙肝，在12周时HBVDNA下降至＜IU/ml，据报道有50%的机会出现持续的治疗后应答。在欧洲D基因型的HBeAg阴性患者，HBsAg无下降同时HBVDNA下降幅度＜2lgIU/ml是

无应答的预测因素。

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干扰素治疗效果不好怎么办？

为了使患者在干扰素治疗过程中取得最大获益，选择优势患者十分重要。其中包括年龄、性别、病程、感染途径、ALT水平、HBVDNA和HBsAg水平等因素。治疗过程中应进行包括不良反应和疗效指标的监测，治疗初期以监测不良反应为主，治疗1个月以后应结合疗效指标进行监测。

疗效监测指标应包括ALT、HBVDNA、HBeAg或HBsAg定量或半定量检测，应







































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