综述抗结核新药普托马尼治疗耐多药与广

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年5月11日星期二

作者：刘丽张荣浩杨松

单位：重庆化工职业学院制药工程学院；重庆市公共卫生医疗救治中心结核病研究室

引用本文:刘丽,张荣浩,杨松.抗结核新药普托马尼治疗耐多药与广泛耐药结核病的研究进展[J].中华结核和呼吸杂志,,44(4):-.DOI:10./cma.j.cn-0121-.

摘要

目前每年大约有50万新发耐多药与广泛耐药结核病患者，结核病疫情较严重。耐药结核病的流行及治疗方案中药物耐受性差、毒性大、治愈率低，缺乏全新的抗结核新药，因此迫切需要开发新药。随着普托马尼的问世，对其药效学、药代动力学、动物实验及临床Ⅰ~Ⅲ期临床研究的结果显示，该药对MTB包括耐多药/广泛耐药MTB均有显著的杀菌效果，能缩短耐多药与广泛耐药结核病的疗程，大幅度提高治愈率。现将普托马尼抗MTB的临床前期、临床治疗耐多药及广泛耐药结核病的研究进展综述如下，供同道借鉴。

世界卫生组织《年全球结核病报告》中指出，结核病目前仍然是全球十大死因之一，年估算全球结核病死亡数约为.1万例，新发结核病患者约万例［1］。年全球新增约48.4万例利福平耐药结核病（rifampicin-resistanttuberculosis，RR-TB）患者［2］，其中耐多药结核病（multidrug-resistanttuberculosis，MDR-TB）患者占78%，全球MDR-TB和RR-TB治疗成功率为56%［3,4］。我国年MDR-TB和RR-TB负担位居全球第2位，治疗成功率仅为52%。广泛耐药结核病（extensivleydrug-resistanttuberculosis，XDR-TB）治疗的成功率低于50%，病死率超过70%［5,6,7,8］。目前抗结核治疗方案中使用的抗结核药物耐受性差、毒性及不良反应大且疗程长，导致患者的依从性差及管理难度大，为了解决这些难题，临床迫切需要新药的开发和应用［9,10］。研究人员发现硝基咪唑类药物具有良好的抗MTB活性［11］，年，印度Ciba-Geigy公司发现了具有广谱抗MTB活性的先导化合物CGI-，研究人员在CGI-的基础上合成了多个3位取代的硝基咪唑吡喃类化合物，其中超过个化合物具有潜在的抗MTB活性，普托马尼（pretomanid，PA-，Pa）就是从这多个化合物中筛选得到的。现将普托马尼的分子结构、作用机制、药效学与药动学研究及临床研究等进展综述如下。

一、普托马尼的分子结构和抗MTB的作用机制

普托马尼的分子式为C14H12F3N3O5，属于硝基咪唑吡喃类化合物，水溶性差，血浆蛋白结合率高［12,13］。C5位对这类化合物的活性非常重要［14］，S型对映异构体的活性约为R型的10倍。普托马尼属于前体药物，抗MTB作用依赖辅酶F的生物转化，其结构中芳香环上的硝基需要生物还原被激活，激活后4′端硝基咪唑基团被认为能形成一个活化中间体，同时生成一氧化氮，一氧化氮是厌氧杀菌活性的关键因素，可破坏细菌内的DNA以及细胞内的其他成分，从而抑制细菌蛋白质合成和细菌细胞壁脂类合成，抑制MTB的生长［15,16,17］。

二、普托马尼的药效学与药动学研究

体外抗菌活性的研究结果表明，普托马尼具有很强的抗MTB活性，最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration，MIC）为0.~0.25mg/L［18］。对繁殖期及静止期MTB均有杀菌活性。浓度分别为2、10和50mg/L时的普托马尼的体外抗菌活性分别为85%、89.6%和93.5%，类似于剂量依赖的甲硝唑［19］，此外在氧耗竭情况下，普托马尼对MTB也具有活性［20］。普托马尼是时间依赖性杀菌药物，其最低有效剂量为12.5mg·kg-1·d-1，最低杀菌剂量（minimalbactericidaldose，MBD）为mg·kg-1·d-1［21,22］，动物体内活性的研究结果表明单独使用普托马尼（50mg/kg，1次/d）2个月后，动物体内的MTB基本杀灭［23］。普托马尼与莫西沙星（moxifloxacin，Mfx，M）、吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）药物联用时可缩短敏感和耐药结核病的治疗疗程，在给药4个月后小鼠%治愈［24］。大鼠的药动学实验结果显示，单次口服25mg/kg或mg/kg的普托马尼后，可迅速被吸收并被分布到肺、脾等靶器官，连续给药14d，普托马尼在靶器官中的浓度远高于血浆［25］。

三、Ⅰ期临床试验研究

年美国研究者Ginsberg等［26］采用单剂量递增及多剂量递增方法，对健康志愿者进行双盲、安慰剂对照临床试验。研究结果显示，普托马尼口服后4~5h内可达到最大血药浓度（Cmax），在研究剂量范围内，Cmax和药时曲线下面积（areaundercurve，AUC）与给药剂量成正比，平均代表血药浓度达峰时间Tmax为4~5h，T1/2为16~20h，5~6d达到稳态，50mg剂量组的Cmax为（0.3±0.1）mg/L，mg剂量组的Cmax为（2.9±0.5）mg/L；50mg剂量组的平均总暴露量AUC0-∞为（7.5±3.9）mg·h-1·L-1，mg剂量组为（.8±25.3）mg·h-1·L-1。消除动力学数据表明普托马尼易于吸收，生物利用度及耐受性良好，两组试验均未发生严重不良事件，未观察到对心率、血压、体温、呼吸等生命体征的影响；常见的不良事件为头痛、恶心、呕吐、肠胃气胀、腹泻等，给药方案为每天1次。Salinger等［27］的研究表明普托马尼的药代动力学行为为单室模型，在剂量为50~mg时，吸收和清除过程呈线性变化，但吸收速率和生物利用度随剂量而变化，女性表观清除率比男性低18%，禁食状态下的生物利用度约为进食状态下生物利用度的50%。总之，Ⅰ期研究探索了普托马尼的最佳剂量和药代动力学特点，安全性较好和不良事件少。

四、Ⅱ期临床试验研究

全球结核病药物开发联盟在年由Diacon等［28］进行了普托马尼杀菌活性的Ⅱ期临床剂量范围试验，痰涂片阳性患者中，得出普托马尼最佳杀菌活性的最低剂量为mg/kg，本次试验中观察到血清肌酐轻度短时增高，QTc间期轻度延长，每日剂量~mg/kg安全有效。Dawson等［29］在南非和坦桑尼亚对普托马尼治疗敏感肺结核或MDR-TB进行研究，方案为M-Pa-Z，其在0~56d的杀菌活性为0.（95%CI0.~0.）显著高于标准对照组HREZ方案（异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺）的0.（95%CI0.~0.）。常见的不良反应为高尿酸血症及恶心。M-Pa-Z方案安全、可耐受，已进入Ⅲ期临床试验，目的是缩短疗程和简化治疗方案。Diacon等［30,31］评价了贝达喹啉（Bedaquiline，Bdq，B）和普托马尼联合氯法齐明（clofazimine，Cfz）或Z以及Cfz或Z单药应用14d的杀菌活性，B-Pa-Z活性为0.（95%CI0.~0.），活性最高，治疗的耐受性和安全性好，因此包含2种新药且对MTB无耐药情况下组成的B-Pa-Z方案是治疗结核病的潜在新方案。笔者认为，以普托马尼为核心，根据不同作用机制、不良反应大小和不同国家或地区的药物可及性等方面，联合药物敏感试验证实敏感的Bdq、Mfx、Z或Cfz等3~4种药物新构方案可能具有较大应用前景。

五、Ⅲ期临床试验研究

Ⅲ期临床研究中，分别单独使用普托马尼或联用1~4种药物［Bdq、利奈唑胺（linezolid，Lzd，L）、Z、Mfx］进行治疗，B-Pa-L方案［32,33,34］中90%的患者取得了良好的治疗效果（95%CI83~95），Lzd对周围神经病变有毒性作用（81%）和骨髓抑制作用（48%）；普托马尼单独使用或与药物联用时可引起心脏QTc延长，且随血药浓度的增加，QTc随之增加；服用mg普托马尼时QTc增加2.7ms，mg时增加4.4ms［33］。普托马尼作为B-Pa-L的一部分，在美国已批准用于治疗成人XDR-TB或不能耐受或无反应的MDR-TB患者，该方案中普托马尼用量为mg·次-1·d-1。世界卫生组织于年6月15日发布的最新耐药结核病治疗指南推荐，在实施性研究的条件下，6~9个月的B-Pa-L方案可用于治疗氟喹诺酮类耐药、既往未暴露于Bdq和Lzd或暴露时间短于2周的MDR-TB患者（条件性推荐，可信度非常低）［35］。笔者认为，虽然Nix-TB研究取得较高的治疗成功率，但Nix-TB研究中0~13岁儿童、孕妇和哺乳期妇女、肺外结核患者等作为排除标准，2.8%（3例）患者出现治疗失败或复发，8例（7.3%）死亡，周围神经病变和骨髓抑制作用较强，而且面临因药物不良反应等原因致使永久性中断使用方案中某一种药物后的方案组成失败的风险，故限于安全性和有效性证据远远不够，如果B-Pa-L方案未来欲在全球范围内规范性推广应用，有必要加速提供观察性和随机对照试验研究证据。总之，普托马尼属于硝基咪唑类抗生素，通过抑制细菌蛋白质合成和细菌细胞壁脂类合成达到抑制MTB的效果，对复制期和静止期的MTB均有杀菌活性，Ⅰ期临床试验显示普托马尼具有良好的安全性和耐受性；Ⅱ期临床试验在患者体内中表现出良好的杀菌活性，建议临床剂量为~mg/d，以Pa为核心，辅以Bdq、Mfx、Z或Cfz等3~4种药物新构方案可能具有潜在研究和临床价值；Ⅲ期临床试验中普托马尼表现出良好的疗效，包括普托马尼在内的6个月B-Pa-L方案治疗MDR/XDR-TB患者的治疗成功率显著提高。但需注意普托马尼单用或联用时引起的QTc间期延长、B-Pa-L方案中的骨髓抑制和周围神经病变、患者治疗失败、复发或死亡等问题。故需在增加样本量的基础之上进一步建立群体药物动力学模型以便准确地评估普托马尼的安全性，同时探索包括普托马尼在内的与现有药物联用的疗效更高、不良反应更少、依从性更好、成本更低、最少种类药物的最优化治疗方案，深入评价治疗MDR-TB或XDR-TB患者的新方案的疗效及安全性。

参考文献（略）

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