阮巧玲张文宏
医院
抗结核药物是治疗结核病的关键，但临床治疗中使用的抗结核药物均能引起不同程度、不同频度的不良反应。最常见的不良反应包括肝损害、皮疹、胃肠道和神经系统功能紊乱，其中抗结核治疗引起的药物性肝损害（drug-inducedliverinjury，DILI）最为严重。特别是有慢性肝病基础等高风险因素患者罹患结核病后的治疗更为困难，如何降低和预防常规抗结核治疗的不良反应以及在慢性肝病患者中展开合适的抗结核方案是治疗成功的关键。
抗结核药物相关性肝损害的定义
目前，虽然不同文献对抗结核药物引起肝损害的定义不尽相同，但比较受认同的定义是：在抗结核药物治疗中，无肝炎症状的患者ALT升高至正常上限值（upperlimitofnormal，ULN）的5倍以上；或有肝炎症状的患者ALT升高至ULN的3倍或胆红素升高至ULN的2倍以上，同时需要除外病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和其他原因引起的肝损害。其严重程度可以是无症状的轻度肝酶升高，也可以出现急性肝衰竭。抗结核药物诱发肝损害的程度可以按照WHO肝损害定义进行评估（表1）。
抗结核药物相关性肝损害的药物特点和危险因素
抗结核药物引起的肝损害跟使用药物的种类、剂量、药物之间的相互作用有关。在一线抗结核药物中，异烟肼、利福平和吡嗪酰胺都具有潜在肝毒性，这3种药物都经肝脏代谢，其中吡嗪酰胺的肝毒性最强，呈剂量依赖性。利福平的肝毒性小，但它在代谢过程中脱乙酰基，为异烟肼代谢提供乙酰基，同时也可以诱导肝药酶（CYP），从而加快异烟肼的代谢，引起中间代谢产物肼的堆积，增加对肝细胞的毒性作用。早期的一项研究发现如果患者采用异烟肼和不含利福平的其他抗结核药物治疗方案时，DILI的发生率为1.6%，如果同时包括异烟肼和利福平则上升至2.5%。加用吡嗪酰胺（用于治疗失败或者耐药病例）后，肝损害发生率增加了1倍。
多项研究均发现，年龄大、女性、营养不良、饮酒、妊娠、感染HIV，以及慢性肝病等因素可使抗结核药物相关性肝损害的风险增加。其中，慢性肝脏疾病是重要危险因素，而同时抗结核药物也可能会加快慢性肝病患者的肝病进展。Wong等发现HBsAg携带者发生抗结核药物相关性肝损害的风险是非携带者的4倍（34.9%vs.9.4%，P0.）。另外，肝硬化是结核病的独立危险因素，同时也是抗结核药物引起肝损害等不良反应的重要危险因素，失代偿期患者的风险将进一步增加。
抗结核药物相关性肝损害的应对
近年来，抗结核药物引起DILI的应对方案相继提出，各方案间没有原则性差异，但关于治疗前是否需要检测肝功能基线值、治疗中监测肝功能的频率以及治疗后恢复抗结核药物方案等方面仍有不同意见。
治疗前的基线及风险评估
开始抗结核治疗前应该评估发生肝脏损害的高危因素，应该在有经验的临床医生的指导下进行，对存在相关危险因素的患者进行宣教，让患者尽早识别DILI的相关症状和体征（如黄疸、恶心、呕吐、消瘦等），并避免肝损害发生的危险因素，如饮酒。合并有慢性肝病的患者应该早期治疗肝病，并定期监测肝功能。一旦证实发生中到重度的DILI，则立即中止抗结核治疗直至肝功能恢复正常。
关于在治疗前是否有必要进行肝酶基线值的检测仍有争议。开始抗结核治疗前评估肝酶的基线水平有助于评估和监控DILI的风险。国际指南的共识是推荐在有相关危险因素（如慢性肝脏疾病）的患者中进行肝酶基线值检测。
治疗期间监测肝功能
由于异烟肼、利福平和吡嗪酰胺这类药物以肝细胞损伤为主要肝毒性，可导致肝酶显著升高，因此监测肝功能显得尤为重要。此外，基线肝酶异常的患者发生DILI的风险增加，需要加强肝功能监测。建议对高危人群推荐进行肝功能监测：酗酒、HBV或HCV感染、长期服用肝毒性药物、基础肝功能异常、有潜在肝脏疾病、HIV感染。另外，除了肝功能指标，症状通常是发现DILI的首要线索，不容忽视。
处理
肝功能异常是诊断抗结核药物引起的DILI的重要依据，但在停用抗结核药物之前仍需谨慎地排除其他可能引起肝损害的原因。诊断DILI之后，首先要立即停用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺这3种肝毒性药物。多数患者在停药后肝功能可以恢复正常，也有少数患者会继续进展。美国胸科协会和英国胸科协会均建议患者在肝功能恢复正常后立即继续抗结核治疗。
肝功能恢复正常后可以有序逐一恢复抗结核治疗，首先启用肝毒性最小的利福平，3~7天后启用异烟肼。如果患者可以耐受，则在监测肝功能的前提下使用吡嗪酰胺。另一个方案是不再使用吡嗪酰胺，根据病情延长利福平和异烟肼疗程至9~12个月。逐一恢复抗结核药物的优点在于能够更好地评估各个药物的肝毒性并判断是否继续使用吡嗪酰胺。如果患者病情严重，停药可能导致死亡，可选择肝毒性小的其他一线或二线抗结核药物，如链霉素、阿米卡星、乙胺丁醇和喹诺酮类药物。特别是喹诺酮类药物目前被证明是较强的抗结核药物，发生肝损害的风险较低，应作为停用一线抗结核药物后的重要补救方案。
肝硬化患者的抗结核治疗
肝硬化患者若需进行抗结核治疗，需从治疗开始就改良治疗方案，治疗中避免使用肝毒性大的药物。一些研究者认为治疗方案应该根据肝功能Child-Pugh评分分级为指导（表2）。
总结
抗结核药物的肝毒性、治疗周期长致使药物性肝损害成为临床抗结核治疗的一个重要问题。抗结核药物引起DILI的机制尚不明确。虽然目前已经发现了许多抗结核治疗中引起DILI的危险因素，但这些危险因素与肝损害进程的关系程度未能阐明。有危险因素的患者应该加强对肝功能的监测，并适当调整抗结核药物，特别是合并慢性肝脏疾病的患者。待症状消失、肝功能正常后，恢复抗结核治疗，同时尽量减少患者再发生药物性肝损的风险。在已有肝功能损害的患者中建议根据肝功能情况予以调整用药方案。
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