招募经根治性肝切除术或消融后高危复发肝细

试

验

题

目

评价免疫药物联合贝伐珠单抗对照安慰剂针对根治性肝切除术或消融后高危复发肝癌患者辅助治疗的有效性研究

1

试验目的

在根治性肝切除术或消融后高危复发肝细胞癌患者中，比较Durvalumab联合贝伐珠单抗安慰剂治疗，或Durvalumab安慰剂联合贝伐珠单抗安慰剂治疗下，通过独立中心委员会盲态审评（BICR）及根据RECIST1.1标准评估的RFS疗效

2

试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期：III期

设计类型：平行分组

随机化：随机化

盲法：双盲

试验范围：国际多中心试验

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入选标准

在进行任何方案规定的研究特定程序、采样和分析（包括筛选评价）之前，提供患者/法定代表人签署并注明日期的书面知情同意书（ICF）和当地要求的任何授权文件。

筛选时年龄≥18岁，应获得患者及其法定代表的书面知情同意。

患者必须在完成根治性肝切除术或消融术后12周内进行随机分组。

影像检查确认随机分组前28天内无病灶。

入组时，东部肿瘤协作小组（ECOG）体能状况（PS）评分为0或1。

Child-Pugh评分为5或6。

确认属于绝经后状态或绝经前女性患者的尿液或血清妊娠试验结果呈阴性。

良好的器官和骨髓功能定义如下。(a)血红蛋白≥9g/dL(b)绝对中性粒细胞计数≥/μL(c)血小板计数≥00/μL(d)总胆红素（TBL）≤2.0×正常值上限（ULN）(e)天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和ALT≤5×ULN(f)白蛋白≥2.8g/dL(g)。

男女不限。

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排除标准

在随机分组前3个月期间具有深静脉血栓形成、肺栓塞或任何其他显著血栓栓塞（静脉端口或导管血栓形成或浅表静脉血栓形成不被视为“显著的”）病史。

研究随机分组前3个月内具有重大出血性疾病、脉管炎或重大胃肠道出血发作病史。

随机分组前6个月内具有胃肠穿孔和/或胃肠瘘病史。

具有任何肾病或肾病综合征病史。

症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病学会II至IV级）或症状性或控制不佳的心律失常证据。

随机分组前6个月内具有动脉血栓事件史，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作病史。

未经控制的动脉高血压，定义为尽管有标准医学处理，但收缩压≥mmHg或舒张压≥90mmHg。

随机分组前28天内存在严重或未愈合伤口、消化性溃疡或骨折。

确诊纤维板层样HCC、肉瘤样HCC或混合性胆管癌和HCC。

经研究者评估，在筛选访视时或随机分组前6个月（24周）内进行的上消化道内镜或对比增强的横断面影像检查中有出血风险的静脉曲张证据。

基线影像检查中远端转移(不包括研究中疾病相关的局部淋巴结转移)、并发恶性肿瘤疾病或大血管侵袭的证据。

随机分组前12个月内具有肝性脑病病史或需要药物预防或控制脑病（如果用于肝性脑病，则不使用乳果糖、利福昔明等）。

门静脉血栓的证据，在基线/合格影像检查以及Vp1、Vp2、Vp3和Vp4患者中可见。

患有临床意义的腹水，定义为在研究治疗首次给药前6个月内需要非药物干预（如穿刺）维持症状控制的腹水。(a)需要药物干预（如利尿剂）且随机分组前已经使用稳定剂量利尿剂治疗腹水≥2个月的患者可以入组。

活动性或既往记录的自身免疫疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病[如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征[如，肉芽肿血管炎、格雷氏病、类风湿关节炎、垂体炎和葡萄膜炎]）。以下是本标准的例外情况：(a)白癜风或脱发患者(b)接受激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退患者（如，桥本氏甲状腺炎后）(c)任何不需要进行全身治疗的慢性皮肤病患者(d)可纳入近5年内无活动性疾病的患者，但是仅在咨询研究医生后方可纳入(e)仅依靠饮食即可控制的乳糜泻患者。

不能控制的并发症，包括但不限于：持续性或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、不可控制的高血压、不稳定型心绞痛、未控制的心律失常、活动性间质性肺病（ILD）、伴有腹泻的严重慢性GI疾病、或患有可能限制对研究要求的依从性、导致AE风险显著增加或影响受试者提供书面知情同意能力的精神病/社会问题状况。

其他原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：(a)经前列腺切除术确定的前列腺癌病理分期≤T2cN0M0、既往无生化复发、且研究者认为无需活性药物干预的患者，或者具有偶发的前列腺癌组织学检查结果且在研究之前未进行治疗，以及除临床研究方案中描述的手术之外不需要针对前列腺癌接受特定治疗，且研究者认为具有低复发风险的患者(b)以治愈为目的接受过治疗的恶性肿瘤，并且在研究治疗首次给药前≥5年无已知活动性疾病，且复发的潜在风险较低(c)充分治疗过的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣(d)充分治疗的原位癌，无疾病证据。

活动性感染，包括结核病（临床评估，包括临床病史、体检和影像学检查结果，以及按照当地诊疗标准进行的结核病检测）或人类免疫缺陷病毒（HIV；HIV1/2抗体阳性）。

活动性合并感染HBV和HCV，或合并感染HBV和丁型肝炎病毒的患者。

已知会对任何研究治疗或其任何研究治疗辅料产生过敏反应或超敏反应。

动脉瘤史（可能纳入患有闭塞动脉瘤的患者，但仅在研究医师会诊后）。

在随机分组前28天内接受大手术（由研究者定义），或在随机分组前7天内放置中央静脉通路装置(28天内来自任何类型手术的活检不属于排除标准，也不属于治疗静脉曲张的程序)。

接受非甾体类抗炎药（如吲哚美辛、布洛芬、萘普生或类似药物）或其他抗血小板药（如氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫或阿那格雷）进行慢性病常规治疗。要求随机分组前至少5天的清洗期。

既往接受过针对HCC的全身抗癌治疗。

具有同种异体器官移植史或正在等待接受肝移植的患者。

研究治疗首次给药前30天内接种过减毒活疫苗。注：如果入组，患者在接受研究治疗期间及研究治疗末次给药后90天内不得接种减毒活疫苗。

当前正在使用，或者研究治疗首剂量给药前14天内使用过免疫抑制药物。以下是本标准的例外情况：(a)鼻内、吸入、外用类固醇或局部注射类固醇（如，关节内注射）(b)生理剂量不超过10mg/天泼尼松或其等效物的全身用糖皮质激素(c)作为超敏反应预防性使用类固醇激素（如，CT扫描预治疗用药）。

从筛选至研究治疗末次给药后6个月怀孕或哺乳期女性患者，或不愿采用高效避孕措施的具有生育能力的男性或女性患者。根据患者的首选和惯常生活方式，在治疗期间和最后一剂研究治疗后6个月内禁欲是可接受的避孕措施。

研究者判断认为不太可能遵从研究步骤、限制和要求的患者不得参与本研究。

参与本研究设计和/或实施的人员（适用于申办者工作人员和/或研究中心工作人员）。

参与本研究的可选（DNA）遗传学研究部分的排除标准包括：(a)既往接受过同种异体骨髓移植(b)采集遗传样本前的天内，输注过未滤除白细胞的全血。

5

研究中心

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