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年结核病被世界卫生组织宣布为"全球公共卫生紧急事件"。在复杂和严峻的大背景下，世界卫生组织发布了耐药结核病治疗整合指南(年版)，相信有助于加速推动终止结核病策略的进程，扭转当前耐药结核病防治的被动局面。本文分别从异烟肼耐药结核病、含贝达喹啉全口服短程方案治疗耐多药结核病(MDR-TB)和利福平耐药结核病(RR-TB)、长程方案治疗MDR/RR-TB、贝达喹啉-普托马尼(PA-)-利奈唑胺新方案、治疗反应监测、人类免疫缺陷病毒阳性耐药结核病患者的抗逆转录病毒治疗、外科治疗及耐药患者的关怀和支持等方面进行解读，供读者借鉴。
年版指南主要新进展包括：MDR-TB患者短程全口服新治疗方案取代了之前含有注射制剂的短程方案；采用6～9个月Bdq＋普托马尼＋利奈唑胺(linezolid，Lzd)(简称BPaL)方案治疗耐氟喹诺酮类(fluoroquinolones，FQs)的MDR-TB患者；使用≥6个月Bdq的安全性、Bdq和Dlm联合使用以及Bdq妊娠期给药的积极建议等。笔者相信这将极大地扭转当前MDR/RR-TB治疗的被动局面并快速推进终止结核病策略的实施。本文将分别从Hr-TB治疗、含Bdq全口服短程方案治疗MDR/RR-TB、长程方案治疗MDR/RR-TB、BPaL新方案、治疗反应监测、人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)阳性耐药结核病患者的抗逆转录病毒治疗(antiretroviraltherapy，ART)、外科治疗及耐药患者的关怀和支持等方面对年版指南进行解读，供读者借鉴，不妥之处敬请批评指正。
1.利福平敏感和Hr-TB的推荐方案
WHO首先推荐和讨论了利福平敏感和Hr-TB的治疗方案，可见其重要性。全球约8%的结核病患者为Hr-TB，其发病率高于MDR-TB。推荐利福平(rifampicin，R)、乙胺丁醇(ethambutol，E)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，Z)和左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx)的6个月方案(即6R-E-Z-Lfx)治疗Hr-TB患者，且不推荐将链霉素或其他注射剂加入该方案，但为条件性推荐，证据等级非常低。年版指南引用了年Hr-TB治疗指南，不建议进行经验性治疗，保证Lfx使用6个月。Lfx加入HREZ方案需除外以下情况：(1)不能排除利福平耐药；(2)已知的或疑似对Lfx耐药；(3)对FQs不耐受；(4)有QT间期延长风险；(5)孕妇或哺乳期(但非绝对禁忌证)。如不能使用FQs，则可续用6HREZ治疗。如果证实或疑似其他耐药(特别是吡嗪酰胺耐药)，则需个体化设计方案，对于此类病例，指南尚无推荐方案。为更好地制定方案，尽可能检测异烟肼耐药的特异基因(katG或inhA基因)突变和了解本国患者的乙酰化状态。治疗前需检测有无FQs耐药，尽可能检测有无吡嗪酰胺耐药。病变广泛或涂片或培养转阴慢者，疗程可超过6个月，但需注意不良事件风险的增加。该方案也适用于HIV阳性患者。目前尚无关于肺外Hr-TB患者治疗资料，该方案可能对肺外Hr-TB患者有效。年版指南明确推荐Lfx而不推荐莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)的原因：(1)Lfx具有较好的安全性；(2)Lfx与其他药物相互作用少，体内代谢少，多以原形经尿排出；(3)虽然Lfx可与拉米夫定相互作用，但并无与其他抗逆转录药物使用的配伍禁忌。无明确证据显示Hr-TB患者方案中增加异烟肼后可获益或有害。HREZ固定剂量组合可与Lfx联合使用。但因缺乏资料，并未对高剂量异烟肼(Hh)(10～15mg·kg-1·d-1)进行评价。但若检测到inhA突变和缺乏katG突变，增加异烟肼剂量可能有效，因此可考虑采用15mg·kg-1·d-1剂量；若katG突变提示存在对Hh耐药，此时给予异烟肼甚至是Hh可能无效。疗效评价与敏感结核病一致，无反应或治疗失败者应进行利福平的药物敏感试验(drugsusceptibilitytest，DST)，尽可能进行FQs和吡嗪酰胺的DST。为预防获得性耐药，应避免对治疗2个月末仍涂片阳性或培养阳性患者添加单一抗结核病药物。
2.含Bdq的全口服MDR/RR-TB短程治疗方案
短程治疗方案是指疗程12个月的MDR-TB方案。继年首次短程MDR-TB方案获得88%的无复发治愈率后，WHO推荐使用短程方案。年WHO条件性推荐9～12个月的短程治疗方案，即4-6阿米卡星(amikacin，Am)-Mfx-乙硫异烟胺(ethionamide，Eto)[丙硫异烟胺(prothionamide，Pto)-氯法齐明(clofazimine，Cfz)-Z-Hh-E/5Mfx-Cfz-Z-E，Hh]，可替代既往未使用的二线抗结核病药物，但排除已使用部分二线药物治疗1个月以上、方案中对FQs和二线注射剂耐药或不耐受、肺外疾病和孕妇。其益处是增加治疗完成率，使患者早日恢复正常生活，降低成本，减少社会资源消耗。初治患者使用短程治疗方案比长程方案的治疗成功率更高(分别为84%和62%)，且复发率更低。但年版指南不推荐Bdq或Dlm用于短程治疗方案。年12月WHO推荐：4-6Bdq[6]-Lfx[Mfx]-Eto-E-Z-Hh-Cfz/5Lfx[Mfx]-Cfz-Z-E，Bdq替代注射剂并使用6个月。年版指南推荐的含Bdq的全口服9～12个月短程治疗方案为：6个月Bdq与4-6Lfx/Mfx-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5Lfx/Mfx-Cfz-Z-E方案，如第4个月末痰涂片阳性，则强化期延长至6个月，该方案适用于符合条件的、确诊的且既往暴露未超过1个月的二线抗结核药物治疗MDR/RR-TB患者，同时需排除FQs耐药，但为条件性推荐，证据等级非常低。应注意的是：(1)该方案被推荐为标准方案；(2)HIV阳性患者、年龄≥6岁的儿童、不复杂的肺外MDR/RR-TB患者、病变不广泛的MDR/RR-TB患者也可使用该方案；(3)Eto可影响动物胚胎发育，孕妇和哺乳期妇女应避免使用；(4)该方案中所有药物特别是FQs和利福平必须具有可靠的DST结果；(5)播散性结核病、结核性脑膜炎或中枢神经系统等严重肺外结核病患者不能使用该方案。Bdq和FQs是该短程方案的基础用药，若治疗第6个月培养仍未转阴，则需对治疗药物行DST，建立Bdq的DST前最好先获得其基线耐药资料。为确保DST质量，可用年WHO制定的全球抗结核药物监测方案中建立的结核病国际参比实验室网络支持国家结核病参比实验室建设，并参考年推荐的FQs、Bdq、Dlm和Lzd的DST临界浓度。年版指南定义了广泛病变，指胸部影像学出现双侧肺部空洞或者广泛的肺实质损伤。对于年龄低于15岁的儿童，进展性病变通常是指胸部影像学出现空洞或者双侧肺部病变。Bdq短程方案包括强化期4个月(也可延长至6个月)，继续期5个月，总疗程9～11个月，按说明书Bdq用药时间为6个月。由于缺乏安全性和有效性数据，该短程方案中未推荐Lzd。选择Lfx或Mfx时应考虑药物的潜在心脏毒性，由于Mfx的心脏毒性稍高，包含注射剂的短程方案中可使用Mfx，全口服方案中可使用Lfx，但Lfx与儿童患者的肌肉骨骼病变相关，因此用药时需加强药物安全性监测。
3.MDR/RR-TB长程治疗方案
长程治疗方案是指18个月的MDR-TB方案。年版指南基本沿用了整合指南和快速通讯。3.1 药物种类
推荐长程方案的MDR/RR-TB患者，方案中应包括3种A组药物以及最少1种B组药物，以保证抗结核治疗开始时至少有4种可能有效的药物，且Bdq疗程结束后的继续期仍有至少3种可能有效的药物；若方案中只能选择1～2种A组药物，则应纳入2种B组药物；若A组和B组药物不足以组成有效方案，则应该选择C组药物作为补充。3.2 药物分组及方案组成
抗结核药物仍然分为A、B和C组。A组为高效药物，包括FQs(Lfx和Mfx)、Bdq和Lzd，只要没有禁忌证均强烈推荐全部纳入。B组为次选药物，包括Cfz和环丝氨酸(cycloserine，Cs)或特立奇酮(terizidone，Trd)，为条件性推荐。C组根据利弊平衡和优先使用的递减顺序排列，包括当A组和B组不能组成方案时可以使用的其他药物。年版指南首次提到在某些情况下，最好从5种药物开始，而不是4种药物，避免治疗开始后的药物替代。这些情况包括：在治疗结束前可能停掉4种中的2种(如第6个月停掉Bdq，Lzd也可能因为其不良反应而过早停药)；方案中的药物未获得可靠的DST结果和纳入了不可能治愈患者的药物(如仅纳入A组和B组中的2种药物)。3.3 药物使用的推荐表达强度
药物使用的推荐表达强度分为强烈推荐、推荐使用、条件性推荐、不推荐使用、条件性不推荐、强烈不推荐、应该纳入、可以纳入、不应纳入等。3.4 药物剂量和疗程
儿童和成人以体质量为基础的方案疗程，与年WHO整合指南相同，但与欧美年指南略有差异。年版指南建议：对于绝大多数接受长程方案治疗的MDR/RR-TB患者，总疗程为18～20个月，疗程长短可根据患者的治疗反应进行调整；对于绝大多数接受长程方案治疗的MDR/RR-TB患者，建议培养转阴后继续治疗15～17个月，疗程长短可根据患者治疗反应、培养转阴时间和治疗失败或复发的危险因素进行调整；对于绝大多数接受含Am或链霉素(streptomycin，Sm)长程方案治疗的MDR/RR-TB患者，建议强化期治疗时间为6～7个月，疗程长短可根据患者治疗反应进行调整。对于强化期和继续期持续时间的分析和推荐是基于培养转阴时间，疗效可能因患者、耐药类型、方案组成等存在差异。因此，以上均为条件性推荐，证据等级非常低。3.5 药物使用说明
(1)不再使用氨硫脲，很少使用加替沙星和Hh等。(2)指南制定小组未能评价延长使用Bdq对有效性的影响，但是证据支持其使用超过6个月的安全性。必须注意的是，使用Bdq超过6个月仍然是超说明书用药。(3)Bdq和Dlm的联合使用在年时证据不足，但年指南制定小组已获得Bdq和Dlm同时使用的新证据，两者同时使用并未出现其他安全性问题，只需在用药时加强监测(基线、随访心电图和电解质)。但由于证据有限和潜在的混杂因素，指南制定小组无法就有效性提出推荐意见。(4)使用至少6个月的Lzd可增加疗效，虽然其毒性可能限制其使用，建议全疗程使用，可使其疗效最大化(约70%的患者可接受超过6个月的Lzd，30%患者可接受18个月或全疗程)。(5)疗程超过6个月和小于3岁儿童使用Dlm的安全性和有效性证据不足，为超说明书用药。(6)仅当DST证实对吡嗪酰胺敏感时方可将吡嗪酰胺作为有效药物。(7)阿莫西林/克拉维酸钾不是抗结核药物，不可替代亚胺培南/西司他丁钠(imipenem/cilastatinsodium，Ipm/Cln)或美罗培南。(8)仅在DST证实对Am和Sm敏感及在听力监测下可以考虑使用。仅当Am不能使用(即不能获取Am或存在Am耐药)和DST证实对Sm敏感时可考虑使用Sm。卡那霉素和卷曲霉素不再推荐用于MDR-TB治疗。(9)对氨基水杨酸仅在方案中不含Bdq、Lzd、Cfz或Dlm且有效时使用，或仅当其他药物不能组成方案时才考虑使用对氨基水杨酸。(10)关于孕妇Bdq暴露问题：队列研究发现，Bdq暴露组活产率为92%，无Bdq暴露组活产率为90%；Bdq暴露组胎儿和新生儿死亡率为8%，无Bdq暴露组胎儿和新生儿死亡率为10%；无Bdq暴露组疗效为62%，Bdq暴露组疗效为71%，但差异无统计学意义(P＝0.)。3.6 不同耐药结核病类型的治疗
3.6.1 RR-TB
儿童或成人无异烟肼耐药的RR-TB患者，可采用MDR-TB推荐的方案，包括含有异烟肼的长程MDR-TB方案或者符合条件的短程MDR-TB方案。但应注意的是，目前治疗成人MDR/RR-TB长程方案中使用Hh较少，此次未将Hh纳入A～C组中，但Hh可以用于确定患者是否对异烟肼敏感，或虽然发现基因突变，但并非完全突变。基于成人的治疗方案，年WHO指南推荐Hh作为儿童方案的一个重要组成部分，可提高确诊MDR-TB患儿的治疗成功率。3.6.2 MDR/RR-TB或合并其他耐药结核病
基于可靠的DST选择药物可以组成更有效的长程方案结果。对于合并其他耐药结核病患者的长程方案的设计，应遵循MDR/RR-TB患者的方案制定思路。所有MDR/RR-TB患者在开始治疗前，至少应接受FQs的耐药性检测；如果考虑使用Am，则需对二线注射剂进行快速耐药检测；对其他药物Bdq、Dlm、Lzd和吡嗪酰胺的耐药检测以及异烟肼和Eto/Pto耐药相关的突变检测有助于方案和药物的选择。目前，没有快速检测吡嗪酰胺耐药的方法，获取DST检测报告的时间较长(数周)，因此根据DST结果决定是否纳入并不可取。且许多地区DST结果常不可靠，难以指导方案的选择，因此需要采取其他有效措施帮助明确药物。国家结核病规划中应重视快速DST的问题，且应包括Bdq、Lzd和Cfz等二线药物。治疗方案的选择可依赖于药物的耐药情况、患者的临床病史和国家或地区的耐药监测资料。3.6.3 肺外结核和结核性脑膜炎
WHO推荐的治疗MDR-TB长程方案也适用于肺外结核，根据病变部位可以进行调整，MDR/RR-TB脑膜炎最好以DST为指导，同时应考虑抗结核药物的血脑屏障透过率。Lfx和Mfx较易进入中枢神经系统，Eto/Pto、Cs/Trd、Lzd、Ipm/Cln、Hh和吡嗪酰胺也可进入中枢神经系统。因Ipm/Cln更常导致患者癫痫，故对于成人或儿童结核性脑膜炎患者应优先选择美罗培南。Am和Sm仅在出现脑膜炎症时才能进入中枢神经系统，对氨基水杨酸和乙胺丁醇通过血脑屏障能力较差，目前尚无Bdq、Dlm或Cfz透过血脑屏障的资料，故这些药物不应作为结核性脑膜炎的有效药物。3.6.4 培养阴性结核病
总疗程建议18～20个月，细菌学检测不再适用于治疗反应检测。因培养阴性可能由于实验室检测能力不足导致，而不是真正的阴性，故应重视实验室检测质量。3.6.5 孕妇
由于存在潜在的致畸作用，孕妇禁用Am、Sm、Pto和Eto。Bdq或Dlm在孕妇或哺乳期的安全性资料很少，因此应根据药物安全性采用个体化长程方案。3.6.6 HIV阳性
应注意避免药物之间的相互作用，如Bdq和依法韦仑。3.6.7 病变广泛患者
疗程可根据培养转阴时间、治疗失败或复发的危险因素、病变的程度等进行调整。3.7 长程和短程方案选择及更换
应基于患者的具体情况，由患者和医务人员共同决定方案的使用。这些情况包括：DST结果不确定或缺乏二线治疗药物；不能获得Cfz或其他有效药物；所有基线检测完成前，需立即开始治疗。如果不宜使用短程方案，应对患者再次评估后，选择长程方案。对于短程方案治疗的患者，若因病情需要，可以转为长程方案；但长程方案应用4周以上不宜换为短程方案。3.8 治疗监测和疗效评价
长程MDR-TB方案治疗的患者需监测治疗反应和安全性。年更新指南中推荐使用培养和涂片以监测治疗效果，可采用DST和开发新药的耐药检测方法(如测序技术)。当使用注射剂时，若强化期前后培养仍持续阳性，应对方案进行重新评估。还可参考WHO的活动性结核病药物安全监测和管理框架，包括心电图、听力、致畸和生化检测等进行监测。
作者：杨松、王乐乐、韩梅、严晓峰、唐神结重庆市公共卫生医疗救治中心结核病研究室；首都医科医院；北京市结核病胸部肿瘤研究所
文章来源：国际呼吸杂志,,41(6):-DOI:10./cma.j.cn-0628-
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