以精准检测实现精准治疗,做好ALK突变肺

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如何让精准检测为精准治疗铺路，做好ALK突变肺癌的全程管理？听听大咖们的看法。

ALK融合是非小细胞肺癌（NSCLC）中的“钻石突变”，患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药治疗有较好的应答，以阿来替尼（Alectinib）为代表的第二代ALK-TKI药物进入国内后，在临床实践中体现了长期控制病情进展，显著延长患者生存的良好疗效，有望使ALK融合NSCLC成为一种能够长期管理的慢性病。

精准治疗、检测先行，准确选择检测方法，并在全程管理中针对性选择最合适的治疗方案，才能实现长期管理好ALK突变患者的治疗目标。“医学界肿瘤频道”邀请到浙江大医院周建英教授、滕晓东教授，台州恩泽医疗中心（集团）医院吕冬青教授、颜双泉教授、甘梅富教授，温州医院叶进燕教授、吴秀玲教授，对相关问题进行全面细致的解答。

医学界：在临床工作中，对NSCLC患者ALK融合突变检测方法的选择会受哪些因素影响？

目前国内外指南推荐的主要检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化染色（IHC）、二代测序（NGS）等，且普遍认为对组织、细胞标本进行的病理检测才是临床金标准，但临床实践中受限于一些客观原因，对少数无法获取样本或取样不充分的患者，可能就需要对较年轻患者优先以IHC法初筛检测ALK融合，必要时以血液/脑脊液NGS检测作为补充。

在组织样本量有限的情况下，应该优先考虑进行NGS检测，尽量一次性检出ALK融合等有药可用的驱动基因突变，以检测血液中ctDNA的方式寻找融合基因，是近年来前沿研究较多的课题，但相关技术还处于发展阶段，临床工作中实际的检测阳性率仍然低于文献报道水平，不建议作为常规选择。

ALK融合检测方法的选择，也需要考量患者实际病情，如初诊时已存在脑、骨等全身多处转移的患者，血液检测可能更利于反映全身各处转移灶的全貌，对后线治疗患者也可考虑以血检取代组织活检。

随着第二代ALK靶向药用于临床，患者的治疗时间明显延长，就可能在后线治疗中检出新的驱动基因突变，如RET融合就是国内已有相应药物获批的驱动基因突变，甚至会出现ALK和其它驱动基因突变并存的情况，这种情况下血液检测的灵敏度会受到多种因素影响，有可能出现ALK突变暂时无法检出的情况。因此有条件时仍应尽量行组织活检，避免过早停用ALK靶向药，影响病情的控制效果。

医学界：对ALK融合阳性患者的靶向治疗，该如何排兵布阵用好现有药物？

ALK融合患者往往“原发病灶小、转移范围大”，初诊时就有较大范围的转移和较高的肿瘤负荷，且第一代、第二代ALK-TKI的耐药机制存在显著差异，与一代/二代EGFR-TKI耐药多数集中于TM突变不同，因此在药物选择上不能套用治疗EGFR突变患者时，先用吉非替尼、阿法替尼等药物再序贯使用三代药物的经验，应在初治时就选择阿来替尼等疗效出色的第二代靶向药，尽量让治疗获益最大化。

目前阿来替尼是美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）三大指南一致推荐的优选方案，在临床III期研究和真实世界研究中，阿来替尼一线治疗的中位PFS可达34-40个月，用于我国患者的客观缓解率（ORR）可达75%-90%（一/二线治疗均有），而且是目前唯一公布了总生存期（OS）明确获益数据的药物，ALEX研究中阿来替尼组的5年生存率达到62.5%，意味着一半以上的患者能够存活超过5年，生存获益是非常明确的。

ALK融合患者的脑转移比例较高，阿来替尼等第二代TKI有较可观的穿越血脑屏障的能力，因此适合用于确诊时已有脑转移的患者。例如在ALEX研究中，阿来替尼组的基线存在中枢神经系统（CNS）转移患者的中位PFS为25.4个月，显著优于对照组克唑替尼患者的7.4个月，且在治疗第3-4年PFS曲线进入平台期，阿来替尼组仍有40%的患者处于疾病控制状态，提示其疗效持久。

在临床工作中也观察到，一些合并中枢神经系统基础疾病的ALK融合脑转移患者，使用阿来替尼后原发灶和脑转移灶控制效果出色，治疗的耐受性也较好、药物相互作用小，因此阿来替尼适合作为一线治疗的选择，但对于存在预后不良因素的患者，则需要密切随访观察，后线治疗的选择也值得重视。

医学界：如何改善对耐药患者的管理，提高治疗效果？

目前ALK融合的靶向治疗，也已经进入与EGFR突变相似的“三代同堂”状态，且阿来替尼等二代ALK-TKI药物就已经达到出色的中位PFS，而且已有多种药物获批，阿来替尼的适应证更是全线进入医保，为患者提供了更多选择的同时，显著减轻了治疗负担。后线治疗中则应注意完善检测，准确选择靶向耐药突变的二代/三代药物。

目前第一代ALK靶向药克唑替尼已知的耐药机制，包括点突变、拷贝数扩增等ALK依赖性耐药，KRAS等驱动基因激活的旁路耐药，以及一部分原因暂时不明的耐药。在没有条件开展NGS等检测时，患者可能会盲吃第二代ALK靶向药，但对于非ALK依赖性耐药的患者可能效果不大，所以还是要尽量完善检测，指导对耐药患者的精准治疗，如果找不到可以靶向的突变，再去考虑抗血管生成药物、化疗等传统方案。

对出现寡进展的ALK耐药患者，也应该重视放疗等局部治疗手段的价值，例如出现新发脑转移灶时可以暂时“按兵不动”，在尚未检出ALK耐药点突变或提示旁路耐药时，先用放疗尝试局部控制病灶，有明确的耐药证据时再调整使用其它药物。

周建英教授在会议总结中指出，ALK融合已经不再是临床工作中的罕见突变，检出率增加的同时，患者的情况往往也更加复杂，需要在靶向药的使用上精准把握顺序和指征，确立一线治疗优选阿来替尼等二代药物的意识，后线治疗有条件的情况下，应尽量以NGS等精准检测指导治疗，从而优化靶向药物的排兵布阵，改善全程管理的效果。

周建英教授

浙江大医院呼吸内科主任

肺部疾病诊疗中心主任

中华医学会呼吸病分会全国常委

中华医学会呼吸病分会肺癌学组副组长

浙江省医学会呼吸病分会前任主任委员

浙江省抗癌协会肺癌专业组副主任委员

中国医师协会呼吸医师分会常委

浙江大学呼吸病研究所副所长

滕晓东教授

浙江大医院

中华医学会病理学分会常委

CSCO肿瘤病理专家委员会常委

吴阶平医学基金会病理学部副主任委员

浙江省医学会病理学分会主任委员

浙江省医师协会病理科医师分会会长

浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专委会副主任委员

卫健委病理质控专家委员会委员

吕冬青教授

温州医科大学兼职教授、硕士生导师、主任医师

浙江省恩泽医疗中心（集团）医院，医院科主任

医院国家1期药物临床试验中心主任

台州市医学会呼吸分会主任委员

台州市医学会结核病学副主任委员

浙江省预防医学会肺癌预防与控制专委会副主任委员

中国医师协会青年委员

浙江省医学会呼吸分会肺癌学组委员

浙江省转化医学会精准医学分会委员

浙江省呼吸内镜联盟常委

浙江省肺癌诊治技术中心专委会委员

主要专长于肺癌的诊治

颜双泉教授

医院

副主任医师

台州市医学会青年委员

台州市呼吸分会介入学组委员

甘梅富教授

恩泽医疗中心（集团）病理学部主任兼医院病理科主任及医院病理科主任

中华医学会病理分会消化疾病学组委员

中国病理工作者委员会常委

浙江省医学会病理学分会常委

浙江省医师协会病理医师分会副会长

浙江省抗癌协会肿瘤病理专业委员会副主任委员

浙江省医学会病理分会消化学组组长

台州市医学会病理分会主任委员

台州市拔尖人才

台州市医学重点学科带头人

叶进燕教授

温州医院呼吸与危重症医学科副主任医师

医学博士、副教授、硕士生导师

发表论文共10余篇，主持完成课题2项

专业方向肺部肿瘤规范治疗等。擅长CT/B超定位下穿刺活检、支气管镜及EBUS/TBNA、内科胸腔镜等

吴秀玲教授

温州医院病理科副主任、主任医师

温州市病理学会委员

浙江抗癌协会肿瘤病理协会委员

浙江抗癌协会肿瘤标记物协会委员

浙江省医师协会泌尿与男性生殖肿瘤专委会委员

浙江省医师协会病理医师协会委员

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点

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