研究进展4结核性脑膜炎药物治疗现状和

结核性脑膜炎药物治疗现状和进展

.概述

结核性脑膜炎（简称结脑,TuberculousMeningitis，TBM）是由结核分枝杆菌感染人中枢神经系统引起的非化脓细菌性脑膜炎。常继发于肺结核或体内其他器官结核，也可为首发症状，发病隐匿且病情严重,死亡率可达7%-45%；在肺外结核中诊断难度、死亡率、致残率均最高[，2，3]。结核性脑膜炎在各年龄人群中均可发病，但以小儿多发，儿童结核性脑膜炎占同年龄段结核病患者的20~45%，而成年结核性脑膜炎只占到2.9~5.9%[4,5]。

结核性脑膜炎往往预后不良，主要存在三个方面问题，即抗结核治疗效果不佳，治疗后患者病情发生反复，治疗好转后仍遗留有并发症[6，7，8]。究其原因，在于结核性脑膜炎治疗过程中存在三大矛盾：敌我矛盾——结核分枝杆菌引起机体损伤，因此抗结核治疗是第一位的[9]；自我矛盾——由于机体对结核分枝杆菌的炎症反应引起的对机体的损伤，因此需要使用添加用药调节患者的炎症反应程度[0]；本我矛盾——由于脑部炎性反应带来的颅高压、血管炎；由于脑脊液循环障碍带来的脑积水，因此需要通过脑室引流、腰大池引流等方法调整患者的脑脊液动力学障碍[]。只有处理好治疗的这三个方面，才能在抗结核的同时，最大程度的保证预后。

2.抗结核治疗

作为感染性疾病，结核性脑膜炎最突出的问题是敌我矛盾，结核分枝杆菌感染是结核性脑膜炎最重要的特征，因此以抗结核为主要目的的抗生素使用是结核性脑膜炎治疗的根本[2,3]。结核性脑膜炎患者抗结核药物的选择和肺结核基本相同（表），需要配伍选择具有不同机理的抗结核药物（药理），但不同的是，还必须参考抗结核药物透过血脑屏障的能力（药代），再根据药物相互之间的互补性（药效），选择配伍方案，并注意预防药物的副作用（毒理）[,2]。值得注意的是，血脑屏障的通透性随着结核性脑膜炎的病程有所变化（表3），因此结核性脑膜炎抗结核药物治疗的选择和配伍有其自身特点[4，5]。

2.抗结核药物简述：

目前世界卫生组织（WHO）推荐的抗结核药分为5组，其中最常用的一线用药为异烟肼（isoniazid,INH）、利福平(rifampicin,RFP)、吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)或乙胺丁醇(ethambutol,EMB)、链霉素(streptomycin,SM)（表）。对于耐药或重症结核可选用其他二线抗结核药，但这些药物的有效性和毒性之间的距离较小，治疗效果还未完全确定，因此在临床使用时需极为小心，注意预防各种药物的副作用[]。

表临床常用的抗结核药物分类

组别

组名

药物

第组

一线口服抗结核药

异烟肼（H）；利福平（R）；乙胺丁醇（E）；吡嗪酰胺（Z）；利福布汀（Rfb）

第2组

注射用抗结核药

链霉素（S）；卡那霉素（Km）；丁胺卡那霉素（Am）；卷曲霉素（Cm）

第3组

氟喹诺酮类药

环丙沙星（Cfx）；氧氟沙星（Ofx）；左氧氟沙星（Lfx）；莫西沙星（Mfx）；加替沙星（Gfx）

第4组

口服抑菌二线抗结核药

乙硫异烟胺（Eto）；丙硫异烟胺（Pto）；环丝氨酸（Cs）；特立齐酮（Trd），对氨水杨酸（PAS）

第5组

疗效不确切的抗结核药

氯苯吩嗪（Cfz）；阿莫西林/克拉维酸（Amx/Clv）；克拉霉素（Clr）；利奈唑胺（Lzd）；亚胺培南（Lpm）；氨硫脲（Th）；美罗培南克拉维钾；大剂量异烟肼（6－20mg/kg/d）

Treatmentoftuberculosis:guidelines.WHO，

2.2结核性脑膜炎“基本”抗结核药物的选择

目前结核性脑膜炎的常规抗结核治疗方案和肺结核类似，分为强化期（Intensivephase）和巩固期（Continuationphase）两个阶段。结核病（肺结核）的疗程已经从8～24个月的长程化疗改为6个月的短程化疗。但是结核性脑膜炎在遵循早期、规律、全程、适量、联合原则的基础上，疗程更长，用药剂量更大。WHO建议强化期应在异烟肼、利福平和吡嗪酰胺(HRZ)联合用药基础上，加用第四种药如链霉素或乙胺丁醇。轻症患者治疗3个月后可停用吡嗪酰胺，再继续用异烟肼和利福平6～9个月。基础治疗效果不佳的患者则在HRZ基础上选择氟喹诺酮类或其他二线抗结核药。非利福平耐药菌株，总疗程9个月已足够；利福平耐药菌株则需连续治疗8～24个月[,2]。

表二药物敏感的结核性脑膜炎的标准治疗

抗结核药物

推荐剂量

mg/Kg/d

最大剂量

mg/d

副作用

时间

异烟肼

5～0

～

肝损害，周围神经病

至少9个月

利福平

0

(50Kg)

(50Kg)

肝损害，流感样症状

至少9个月

吡嗪酰胺

25～30

(50Kg)

(50Kg)

2～3月

链霉素

5(成人)

30(儿童)

胃肠道不适，前庭损害

2个月

乙胺丁醇

5～20

(成人)

(儿童）

2个月

Treatmentoftuberculosis:guidelines.WHO，

2.2..敏感结核性脑膜炎治疗的药物选择

()异烟肼（isoniazid,INH）：

是目前抗结核药物中具有最强杀菌作用的合成抗菌药，对各型结核分枝杆菌均有高度选择性杀菌作用。由于异烟肼易于透过血脑屏障（90～95%），且具有杀菌作用，因此是结核性脑膜炎治疗的基础，通常使用的剂量是5～0mg/Kg/d（～mg）。由于约50%中国人为异烟肼快速代谢型，成年患者每日剂量可加至～mg（6～20mg/Kg/d），但应注意保肝治疗，防止肝损害并同时服用维生素B6以预防该药导致的周围神经病[6,7]。

除静脉和口服异烟肼以外，鞘内注射异烟肼联合糖皮质激素（异烟肼50mg+地塞米松3～５mg）是治疗重症或顽固性结核性脑膜炎的有效方法,可以每周2～3次[8,9]。

(2)利福平(Rifampicin,RFP)：

是一种半合成抗生素，能抑制核糖核酸聚合酶活性，阻碍核糖核酸的合成，对细胞内外结核分枝杆菌均有杀菌作用。早期研究认为，利福平不能透过血脑屏障（5～25%），按照肺结核治疗的常规剂量mg(大约0mg/Kg)/d治疗结核性脑膜炎时，其脑脊液内的血药浓度达不到其治疗浓度,因此在结核性脑膜炎的治疗中不受重视。但最近已有多个研究探讨强化治疗早期（2周～３月），将利福平剂量增加至～mg（3～5mg/Kg）/d对结核性脑膜炎治疗的效果，最终证实了大剂量利福平可以降低结核性脑膜炎的死亡率（从40%降到30%）而无明显副作用的增加[20,2]。

近年来使用GeneXpert技术诊断结核性脑膜炎进展迅速，在诊断结核感染的同时，还可以通过检测rpo基因的突变评估其是否具有利福平耐药，但在临床价值尚有争论[22]。除此之外，利福喷丁虽已作为抗结核药替代利福平治疗肺结核，但并不推荐在结核性脑膜炎中使用。

（3）吡嗪酰胺（Pyrazinamide,PZA）

是短疗程化疗中最有效的灭菌药物之一。吡嗪酰胺口服易吸收，易透过血脑屏障（95～00%），主要在病程的头2～３个月最为明显，可以显著缩短结核性脑膜炎的治疗时间[23]。成人.5g/天（20～30mg/Kg）,顿服为宜。对于不能耐受吡嗪酰胺的患者，抗结核药物的维持时间往往需要长达8个月；而如果在急性期使用吡嗪酰胺治疗，可以将治疗疗程缩短到9～2个月[7]。

2.2.2第四个药物选择

结核性脑膜炎强化治疗阶段，可以在异烟肼、利福平、比嗪酰胺三药联合治疗的基础上，添加第四个抗结核药。目前结核性脑膜炎最常使用的抗结核药物主要是链霉素和乙胺丁醇。由于在没有炎症反应导致血脑积液屏障破坏的前提下，链霉素和乙胺丁醇的通透率均较低，因此两药主要在治疗伊始的强化期进行使用；这两种药物长期使用毒性又较大，因此必须根据患者的情况进行个体化选择。

（）链霉素(streptomycin,SM)：

通过干扰结核菌蛋白质合成起到抑菌作用，由于不易通过细胞膜，因此主要在细胞外发挥抑菌作用。WHO在年新版结核病治疗中推荐作为结核性脑膜炎强化治疗的常规用药[2]。一般采用肌注，成人每日0.75～.0g。儿童每日5～30mg/Kg。应避免给予孕妇或肾功能较差的患者，并且注意患者的听力改变；

（2）乙胺丁醇(ethambutol,EMB)

是常规的抑菌药物，口服吸收良好，但不易通过（正常的）血脑屏障，因此其使用上存在争议。WHO在年新版结核病治疗中建议使用链霉素而非乙胺丁醇作为结核性脑膜炎强化期治疗药物[2，2]。但是在国内外其他指南中，结脑强化期，仍多以乙胺丁醇作为基础治疗[3,6,7]。

2.2.3附录：各健康组织对结核性脑膜炎抗结核治疗的推荐意见

世界卫生组织3：

2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和链霉素和7-0个月的异烟肼、利福平(2HRZS/7HR)。

美国儿科协会3:

2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和（乙胺丁醇或链霉素）和7-0个月的异烟肼、利福平[2HRZS（E）/7HR]。

美国胸科协会,CDC,美国感染病协会（3）[25]

2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇和7-0个月的异烟肼、利福平(2HRZE/7HR)。

世界卫生组织：儿童结核病防治项目（6）[2]

2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和链霉素和4个月的异烟肼、利福平(2HRZ/4HR)。

巴西胸科协会：结核病诊疗指南（）[26]

成人：2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇和7个月的异烟肼、利福平；儿童：2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和7个月的异烟肼、利福平。

英国感染协会：成人和儿童中枢神经系统结核感染的诊疗指南（）[7]

对于结核性脑膜炎患者，推荐2个月异烟肼和利福平联用，和2个月的比嗪酰胺和乙胺丁醇。所有患者应至少治疗2个月。

儿童推荐剂量：异烟肼0–20mg/kg(最大mg)；利福平0–20mg/kg(最大mg)；比嗪酰胺30–35mg/kg(最大2g)；乙胺丁醇5–20mg/kg(最大g)

成人推荐剂量：异烟肼mg；利福平mg(体重50kg)andmg(体重≥50kg)；PZA.5g(体重50kg)和2.0g(体重≥50kg)；乙胺丁醇5mg/kg

世界卫生组织:肺外结核的治疗（第八章）（）[2]

肺外结核和肺结核治疗方案基本相同，均是2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和链霉素，及4个月的异烟肼和利福平。但是一些专家建议结核性脑膜炎至少治疗9–2个月。

印度结核病协会儿童结核小组[27]：

结核性脑膜炎是重症的肺外结核，强化治疗期使用均是2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和链霉素，及6～7个月的异烟肼和利福平

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