头条结节病性葡萄膜炎

本文作医院眼科李方烃杨斐陶勇，本文已发表在《眼科学大查房》上。

摘要

结节病是一种多系统免疫紊乱疾病，临床上通常表现为肺门淋巴结病、肺部浸润以及眼部和皮肤病变。眼部病变以葡萄膜炎为多见。结节病性葡萄膜炎为一种肉芽肿性葡萄膜炎，包括前葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎。结节病性葡萄膜炎常双眼发病，典型表现为角膜后沉淀物、虹膜后粘连、玻璃体浑浊和活动性结节。临床确诊主要依据患者的眼部肉芽肿性葡萄膜炎的表现、全身结节病的特殊表现、影像学检查和病理学特征。鉴别诊断需排除感染性葡萄膜炎、自身免疫性疾病或淋巴瘤等。对结节病性葡萄膜炎的治疗主要为进行激素抗炎治疗，对于白内障和青光眼等并发症，则需进行手术治疗。

结节病；结节病性葡萄膜炎；临床表现；诊断；治疗

1.病例介绍

患者男，44岁，3年前就诊于我院门诊部。主诉双眼视力下降1年。

患者于1年前出现双眼视力下降，医院，诊断为“双眼葡萄膜炎”。接受抗生素静脉滴注及局部点眼治疗（具体不详），曾有好转，后病情反复多次，半年前再次入院接受激素治疗（右眼结膜下注射地塞米松2mg×10d、左眼结膜下注射地塞米松3mg、半球后注射地塞米松3mg×10d）和散瞳治疗，无明显好转。出院后至今，患者间断点眼用药：妥布霉素地赛米松滴眼液双眼（OU）qid、复方托吡卡胺滴眼液OUqd和普拉洛芬滴眼液OUqid。

既往史：11年前曾行“过敏性鼻炎手术”，3年半前曾被诊断为胃溃疡，否认屈光不正及眼部外伤史，否认糖尿病、高血压、肝炎和结核病史，否认免疫相关病史，否认药物过敏史。

眼科查体：检查结果见表。

全身查体：右侧颈部、双上臂外侧、腹部及阴囊部皮下触及质韧活动性结节，直径3~10mm，压痛（－）；腰椎右侧近髂后上棘区压痛；全身淋巴结未触及明显肿大；余未见明显异常。

2.诊疗经过

由于患者双眼虹膜见限局性隆起，为进一步明确诊断，行双眼超声生物显微镜（UBM）检查。

UBM检查：双眼虹膜见边界清楚肿物，内部中低回声，前部回声强，近晶体方向回声减弱，左眼肿物分叶，推及晶体，晶体轻度移位。右眼肿物隆起1.mm，基底2.mm；左眼肿物隆起1.mm，较大肿物基底1.mm，较小肿物基底1.mm。

患者双眼色素性角膜后沉着物（KP）（＋），荧光素染色（FL）（＋），丁达尔氏现象（Tyn）（＋），虹膜限局性隆起，部分虹膜后粘连，玻璃体混浊，考虑患者为葡萄膜炎的诊断明确。为进一步明确诊断，患者行双眼B超、荧光眼底血管造影（FFA）、吲哚菁绿血管造影（ICGA）和光学相干断层扫描（OCT）检查。

眼部B超：双眼玻璃体混浊，左眼视盘颞侧限局性隆起，隆起病变与后壁之间可见低回声裂隙。双眼颞侧眶内见中低回声，实行占位性病变，内回声不均质。

FFA：未见明显异常？

OCT：双眼黄斑水肿（见图3）。

ICGA：未见明显异常。

再次追问患者病史：追问病史得知，患者于3年半前因频繁呕吐、医院诊断为胃溃疡，体重下降15斤（1个月内），3个月后视力开始下降，同时双上臂外侧、腹部及阴囊部皮下附睾出现多发质韧活动性结节：上臂外侧及腹部结节直径3~10mm；附睾结节左侧直径3cm，右侧直径1.5cm。多次进行外院激素治疗葡萄膜炎时，结节体积可缩小，停止激素治疗，结节恢复原状。

血液检查：

①C-反应蛋白（CRP）正常，血沉淀正常，抗盐水可提取性核抗原（ENA）抗体（－），抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）（－），抗线粒体抗体IgG型（－），抗内皮细胞抗体（－），抗核抗体（ANA）（－）；

②结核菌素（PPD）试验：阴性；结核抗体（－）；

③血常规、凝血和生化检查：正常；

④感染筛查：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）和梅毒：（－）；

⑤血清血管紧张素转化酶（ACE）：83.16U/μL（参考值：23~43U/μL）。

影像学检查：

①X线摄影检查：未见活动性病变；

②骶髂关节平片：骶髂关节正位，未见明显异常；

③胸部计算机体层摄影（CT）：双肺多发小结节，以右肺为著，纵膈内见多发小淋巴结影。

病理学检查：皮下结节病理：可见结节状肉芽肿性病变，未见干酪样坏死。免疫组化染色结果：对氨基水杨酸（PAS）（－），抗酸染色未见阳性杆菌。

患者双眼色素性KP（＋），FL（＋），Tyn（＋），虹膜限局性隆起，部分虹膜后粘连，玻璃体混浊，考虑患者为双眼葡萄膜炎的诊断明确。结合患者查体，见全身多处活动性结节；血液检查示血清ACE水平升高；影像学检测见双肺多发小结节，以右肺为著，纵膈内见多发小淋巴结影；皮下结节病理可见结节状肉芽肿性病变，未见干酪样坏死；免疫组化染色结果示PAS（－），抗酸（未见阳性杆菌）。血液检查示自身免疫抗体均为阴性，感染筛查示结核及其他感染均为阴性，排除自身免疫疾病和其他感染性疾病后，考虑患者为结节病的诊断明确。因此考虑患者为结节病合并双眼结节病性葡萄膜炎。

诊断：结节病，双眼结节病性葡萄膜炎。

3.病例分析

结节病是一种多系统免疫紊乱疾病，常先累及肺部。该病是因机体对未知触发因子发生抗原特异性免疫反应及炎症反应而造成的。临床上通常表现为肺门淋巴结病、肺部浸润以及眼部和皮肤病变[1]。

3.1流行病学

结节病在全世界范围内均可发生，不同民族、种族、年龄和性别的人群均可患病[1]。该病多发于40岁以下成年人，女性稍多于男性，发病高峰年龄为20~29岁。结节病的发病率约为1/10万~80/10万。经年龄校正后，发病率在不同人种之间也存在差异，在美国，白种人的发病率为10.9/10万，而黑种人则为35.5/10万。然而报告的数据极可能低估了实际发病率，因为在很多国家，相当数量的结节病患者常被漏诊或误诊[2]。

3.2病因及发病机制

结节病的病因尚不明确。已有的证据有力支持以下假说：在遗传易感性基础上，机体暴露于环境中特定的抗原物质，进而导致疾病的发生。但尚未发现一种病原体或抗原与结节病有明确相关性。

结节病主要由簇分化抗原4（CD4）+T辅助细胞和单核吞噬细胞介导[3]，这些细胞聚集在受累组织，形成非干酪性肉芽肿[1,3,4]。结节病的最初表现为器官单核细胞浸润，主要由CD4+T淋巴细胞、许多其他炎症细胞（如巨噬细胞、肥大细胞和成纤维细胞）、内皮细胞和上皮细胞介导，促进非特异性炎症反应，造成组织通透性增加和细胞迁移。具有化学趋化作用和促进细胞粘附作用的趋化因子、粘附分子和选择素的产生促进了单核细胞的募集。在疾病初期阶段，肺部等病变器官发生浸润的淋巴细胞增多，CD4/CD8T淋巴细胞比值增加。抗原呈递细胞可呈递抗原给T细胞，促使白细胞介素（IL）-12和IL-15等前炎症因子的产生，从而诱导γ干扰素（IFN-γ）和IL-2等Th1型细胞因子的产生。IL-15还可与IL-2和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）协同作用，进一步刺激T细胞的增殖。

炎症因子的释放有助于募集其他外周血单核细胞至受累器官，在那里分化成巨噬细胞，抗原呈递能力增强，释放多种细胞因子，特别是TNF-α和IL-1β。从治疗的观点看，TNF-α可上调内皮细胞粘附分子的表达，通过IL-6驱动急性期反应，促进组织中下游细胞因子的释放，加剧疾病的全身症状，包括疲劳和认知功能的改变。细胞因子级联反应的结果为，包括抗原识别、前炎症因子释放、细胞活化、细胞募集和肉芽肿形成在内的恶性循环不断加剧。大量证据提示，遗传易感性对疾病发展也相当重要。

3.3临床表现

结节病的临床表现各种各样，可以为无典型症状而经X线摄影检查检查发现。该病多发生于20~50岁成年人，但也可见于儿童和老人。绝大多数患者（＞90%）的肺部受累。然而，结节病可累及任何器官，并表现出相应的器官受累症状。除了虚弱外，部分患者还可出现非特异性症状，包括疲劳、发热、食欲减退和体重下降。

在诊断时，很多结节病患者并没有症状，只是因X线摄影检查异常或实验室检查结果异常而被发现。结节病性葡萄膜炎的诊断，主要依据眼部炎症，同时存在眼外可诊断为结节病的表现。虽然很多实验室检查和临床检查均可强烈支持结节病的诊断，但是结节病的确诊需依据活组织检查确定的非感染性、非干酪性肉芽肿。诊断后，约2/3结节病患者的病情得到缓解，并未对健康产生很大影响。1/3的患者出现反复发作或疾病进展，从而出现明显的靶器官损害[5]。

在大多数报告中，约25%的结节病患者存在眼部受累表现[6-8]。眼部病变常双眼发病，但也有单眼或双眼不对称发病。对于怀疑为结节病的患者，双眼结膜和泪腺检查结果十分重要。7%~17%的眼部受累患者出现睑结膜肉芽肿，7%~26%的眼部受累患者出现泪腺增大。尽管结膜活组织检查发现的非干酪性肉芽肿并不与结节病性前葡萄膜炎相平行，但同样可作为诊断依据。

3.3.1前葡萄膜炎

前葡萄膜炎是结节病患者最常见的眼部表现，约占2/3。53%~60%的结节病眼部受累患者存在慢性肉芽肿性葡萄膜炎[6-8]。大多数患者的虹膜可见羊脂状KP。虹膜结节发生率为约11%[9]。大的虹膜肉芽肿性结节易被误诊为虹膜肿物，结节在激素治疗后缩小，证明其为炎症性改变。前房慢性炎症常发生于长期结节病患者，且患者会出现继发疾病，如白内障和青光眼[8]。这2种并发症的发病率均随着病程的延长而增加。

3.3.2后葡萄膜炎

相对于前段炎症，玻璃体、视网膜和脉络膜的炎症较少见，但对视力的影响较前段炎症更大，在结节病患者中的发病率约为6%~33%[6-8]。其中大部分患者同时合并前段炎症。眼底见灰黄色、灰白色渗出，多为圆形或略圆形，数目不一，大小不等，多位于后极部，沿血管分布；有的位于血管周围，呈所谓蜡滴状渗出，但并不常见[10]。这种渗出可被完全吸收，而位于脉络膜的较大肉芽肿可与脉络膜肿瘤相混淆[11,12]。患者常伴有视网膜血管炎，特别是视网膜静脉周围炎，这是本病的特征之一。

玻璃体出现尘埃状、串珠样或雪球状混浊。黄斑囊样水肿是结节病性葡萄膜炎导致患者视力下降的常见原因。很多患者存在明显的玻璃体混浊，但后葡萄膜炎未累及黄斑或视神经，因此视力并未受明显影响。15%的结节病性后葡萄膜炎患者可见视盘新生血管[10]。但使用激素后新生血管消退，提示这种缺血与炎症相关。39%的后葡萄膜炎患者可见视神经乳头水肿，但往往病情较轻，对视力没有影响[10]。结节病患者也可发生球后视神经炎，考虑可能与视神经的肉芽肿性炎症相关[13]。

3.3.3全身表现

多数患者起病缓慢，偶可急性发病。约≥90%的患者存在肺部疾病，多在常规X线检查中发现。在胸内结节病早期，患者常无明显症状或体征，有时出现咳嗽、咳少量粘痰和胸痛等症状，偶见少量咯血；有时出现乏力、发热、盗汗、食欲减退和体重减轻等症状。在病变广泛时，患者可出现胸闷、活动后气急，甚至发绀等症状。患者体征通常缺乏，20%的患者存在肺部啰音，而杵状指更为罕见。患者可因合并感染、肺气肿、支气管扩张或肺源性心脏病等而导致病情加重。广泛肺气肿患者可并发自发性气胸。偶有少量胸腔积液和胸膜增厚患者。

约1/4的患者出现皮肤病变。最常见的皮损为结节性红斑（约占皮损的1/3），为结节病的急性表现，多发于女性。典型的结节性红斑表现为无痛、红斑隆起的皮肤损害，多见于前臂和下肢，通常6~8周可消退，复发少见。也可出现冻疮样狼疮、斑疹和丘疹等皮肤病变。此外，皮肤瘢痕易引发结节。

临床上将发热、急性结节病性关节炎、双肺门淋巴结肿大与结节性红斑称为Lofgren综合征。关节炎是结节病患者的常见表现，可见于5%~37%的患者。急性结节病性关节炎多呈对称性、游走性，常累及膝、踝、近端指（趾）关节、腕和肘关节等多部位。慢性结节病性关节炎可隐匿发病，但在病程中急性发作。

神经系统可出现脑神经瘫痪、神经肌病、颅内占位性病变和脑膜炎等病变。消化系统可见腮腺炎、唾液腺炎、肝脾肿大或类似Crohn病的回肠炎等病变。结节病性心肌炎患者可出现心律不齐和传导阻滞。浅表淋巴结肿大的患者也颇为常见。内分泌系统的结节病患者可出现垂体病变，出现烦渴多尿以及促性腺、促肾上腺皮质激素的分泌缺陷[14]。

3.4诊断

对结节病的诊断可分为2个步骤：

①明确与疾病一致的临床表现和病理学特征；

②排除其他可引起类似临床表现的疾病。存在肺部肉芽肿性炎症时，诊断时应考虑分枝杆菌、细菌、真菌、螺旋体和原虫感染。还应注意排除职业性或环境吸入等因素导致的疾病，包括因吸入有机物和无机抗原导致的过敏性肺炎以及金属诱导的疾病，如矽肺[15]。建议在临床表现的基础上行活组织检查，以诊断多器官结节病[16]。肿瘤可并发肉芽肿性炎症。患者可出现局部结节病性反应，尤其是在皮肤，但不伴有全身症状，也缺乏多器官分布[1,17]。

诊断标准[14]：

①结节病为一种多器官和组织受损害的疾病，临床表现多样化。诊断时应排除结核病、淋巴系统肿瘤或其他肉芽肿性疾病；

②胸部影像学检查可见双侧肺门及纵膈淋巴结对称性肿大，伴或不伴肺内网状、片状或结节状阴影；

③结节病抗原（Kveim）试验呈阳性反应；

④活组织检查示病理学特征证实或符合结节病。取材部位可以为浅表淋巴结、纵膈肿大淋巴结、支气管内膜结节或前斜角肌脂肪垫淋巴结。可采用肝脏穿刺、肺活组织检查以及皮肤损害处活组织检查等方法；

⑤5U旧结核菌素皮肤试验呈阴性或弱阳性反应；

⑥血清ACE活性增高；

⑦出现高钙血、高钙尿，碱性磷酸酶水平升高，血浆免疫球蛋白水平增高。

上述标准中的2、3、4条为进行诊断的主要依据，1、5、6条为重要的参考依据。

结节病的诊断需要与其他不明原因的炎症性疾病相鉴别，尤其是自身免疫性疾病。结节病患者血清中的各种自身抗体水平升高，包括非特异性类风湿因子和ANA。结节病和自身免疫性疾病之间存在某些明显的相似性，而且很多结节病患者同时存在自身免疫性疾病，这些均支持结节病和自身免疫很可能具有相关性。

由于缺乏特异性的诊断试验，作为基本原则，结节病的诊断依据一致的临床表现、病理学特征和影像学检查结果，并需排除其他肉芽肿性疾病。最好可提供疾病的组织学证据、隐形的病原菌培养结果以及阴性的病原菌特殊染色结果。

结节病的病情轻重，取决于肉芽肿性炎症的程度及受累器官。在明确疾病程度和严重性时，临床医师应尽可能地采用非创伤性手段评价受累器官和器官损害的程度与严重性。无症状性器官病变可能被遗漏，但通常不具有临床意义。建议对所有怀疑为结节病的患者行裂隙灯显微镜检查，明确是否存在临床未发现的葡萄膜炎。即使患者无高钙血症，亚临床高钙血症常合并肾结石，因此建议行24h尿钙测定。此外，应定期行心电图检查，以发现罕见但威胁生命的心律失常。

建议行全血细胞计数，以明确是否存在贫血、白细胞减少和血小板减少。血清钙和肝酶检查可反映器官受累，指导治疗。结节病患者的血清ACE活性常常升高，这并非结节病的特异性特征，但可用于监测疾病的进展和治疗反应。

对于出现关节或骨症状的患者，X线摄影检查或者胸部高分辨率CT可见肺门和纵膈淋巴结肿大。在适当的临床背景下，有助于结节病的诊断，即明确活性部位。

Kveim-Siltzbach皮肤试验应用结节病患者的脾组织制剂进行皮内注射，在过去常用于诊断难以解释的结节红斑、葡萄膜炎、肝肉芽肿或高钙尿症患者是否存在结节病。

67Ga柠檬酸盐闪烁扫描并不增加结节病诊断的特异性，除泪腺和唾液受累的患者之外，其他患者由于上述部位Ga的吸收增加，可观察到所谓的熊猫征[18]。

3.5治疗

对结节病的治疗主要针对有靶器官损害的患者，对于无症状的患者，无需进行治疗，但可以进行随诊治疗。2种主要的适应证分别为：有症状的肺部疾病和葡萄膜炎。对这2种结节病性病变的治疗主要为激素治疗。

内科医师需要依据不同指标以指导治疗，包括临床症状和体征、肺功能、X线摄影检查、血清ACE水平和必要时的支气管镜检查结果[19]。眼科医师主要依据眼科检查结果来确定病情程度，以指导治疗。

对于急性眼前段炎症，最好应用局部的激素滴眼剂，但出现虹膜结节和青光眼时，可能需要予以频繁的球旁激素治疗。对于慢性前葡萄膜炎和后葡萄膜炎的治疗较为困难。对于双眼慢性葡萄膜炎，往往需要进行全身激素治疗，而慢性眼部炎症常需要比慢性呼吸系统结节病更大量的激素治疗。对于大多数患者，较高起始剂量和缓慢减量可有效控制病情。2~3d大剂量激素冲击治疗（1g甲泼尼龙）可更快的缓解病情。对于需进行长期激素治疗但不耐受激素的慢性结节病性葡萄膜炎患者，可应用免疫抑制剂，如环孢素。目前对此观点尚无明确结论。局部玻璃体腔激素治疗对单眼发病的治疗可能有效。

氨甲喋呤（MTX）是一种常用的治疗结节病的激素替代药物。小剂量MTX对结节病性全葡萄膜炎安全且有效。对于难治性结节病，可应用其他药物。羟氯喹对皮肤和中枢系统受累及部分肺部结节病有效。TNF-α对结节病性肉芽肿的形成也起到了重要作用，已有一些应用TNF-α单抗（英夫利昔单抗）治疗结节病有效的报告[20]。

结节病患者并发白内障和青光眼，常需要进行手术治疗。术后结节病患者的炎症反应往往加重，高峰期主要为术后48h至5~6d，因此术后患者往往需要进行全身激素治疗1周。

对于所有患结节病眼部受累的患者，治疗的目标为控制炎症和阻止对视力的永久性损害，如慢性黄斑水肿导致的光感受器损害。但未来更理想的治疗还在探索中。

4.小结

本例患者出现双眼反复葡萄膜炎发作，全身查体发现多处结节，进行血液检查、X线摄影检查检查、肺部CT和病理活组织检查后，确诊为双眼结节病性葡萄膜炎。结节病性葡萄膜炎为一种肉芽肿性葡萄膜炎，可累及前葡萄膜、后葡萄膜或全葡萄膜。临床确诊主要依据患者眼部肉芽肿性葡萄膜炎的表现、全身结节病的特殊表现、影像学检查结果和病理学特征，并需进行鉴别诊断以排除感染性葡萄膜炎、自身免疫性疾病或淋巴瘤等。在治疗方面，主要为进行激素抗炎治疗，以及针对并发症如白内障和青光眼的手术治疗。

（《眼科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他







































白癜风要怎么治疗
北京白癜风医院那里好