直接抗病毒药物治疗肾移植术后丙型病毒性肝

牛英明英姿佘兴国刘洪

目的观察直接抗病毒药物（DAA）治疗肾移植术后丙型病毒性肝炎的疗效与安全性。方法6例肾移植术后单纯合并丙型肝炎病毒（HCV）患者，肾移植术后时间为8～43个月（中位时间19个月），治疗前HCV病毒载量4.03×～8.18×IU/ml，免疫抑制方案为他可莫司（FK）+吗替麦考酚酯（MMF）+泼尼松（Pred）（4例）或环孢素（CsA）+MMF+Pred（2例），治疗前血清肌酐水平低于μmol/L，且尿量、体质量稳定，抗病毒治疗前6个月内无重大精神刺激及创伤史。6例患者抗病毒治疗前均未行HCV病毒基因型监测，口服DAA治疗方案为单药索非布韦（4例）、索非布韦+雷迪帕韦（1例）、索非布韦+达卡他韦（1例），疗程均为12周，治疗期间每周检测患者的全血细胞计数、血清转氨酶、肌酐、免疫抑制剂血药浓度水平，每4周检测血清HCVRNA定量。结果6例患者中，5例患者在治疗4周时HCVRNA定量即转阴并于疗程结束后获得持续性病毒学应答（SVR），1例口服单药索非布韦的患者在疗程结束后HCV病毒载量仍高于正常值，后检查该患者病毒基因型为5型，经换用索非布韦+达卡他韦继续治疗12周后病毒载量转阴并获得SVR。6例患者治疗过程中全血细胞计数、血清转氨酶、肌酐及免疫抑制剂浓度水平均未见明显波动，不良反应为一过性皮疹（1例）及轻度眩晕（1例）。结论对于肾移植术后移植肾功能稳定的患者，服用DAA治疗HCV安全有效，治疗药物首选索非布韦+达卡他韦联合用药。

直接抗病毒药物；肾移植；丙型病毒性肝炎；疗效；安全性

既往研究表明，合并丙型肝炎病毒（HCV）感染的肾移植术后患者，其移植肾、人的远期存活率较非感染者显著下降[1]。由于传统以干扰素为基础的抗HCV治疗方案可增加排斥反应及移植肾失功的风险[2]，因此合并HCV感染的肾移植术后患者的抗病毒治疗一直是临床上的难题。近年来，针对HCV病毒的直接抗病毒药物（direct-actingantiviralagents，DAA）的问世[3]，为这类患者的治疗带来了新的希望。虽然目前DAA尚未进入中国市场，但部分肾移植术后合并HCV的患者通过海外就医的形式已先期进行了DAA的尝试。本文通过观察6例肾移植术后患者应用DAA抗HCV的治疗过程，对其疗效及安全性进行了初步评估。

1资料与方法

1.1一般资料

年至医院共收治6例合并HCV的肾移植患者，其HCV的诊断按照中华人民共和国卫生和计划生育委员会8年颁布的《丙型病毒性肝炎诊断标准》（WS-8）判定。所有拟接受DAA治疗的患者需满足以下条件：（1）肾移植术后时间不少于6个月；（2）抗病毒治疗前近3个月血清肌酐水平保持在μmol/L以下，且尿量、体质量稳定；（3）排除合并乙型肝炎病毒(HBV)、结核分枝杆菌等其他类型病原体的活动性感染状态；（4）治疗依从性良好；（5）抗病毒治疗前6个月内无重大精神刺激及创伤史；（6）无服用DAA的禁忌，如合并妊娠、服用胺碘酮类药物等。

纳入研究观察的6例患者，男5例、女1例，年龄26～54岁（中位年龄48岁）。患者均为初次肾移植，肾移植术后时间为8～43个月（中位时间19个月），治疗前HCVRNA水平在4.03×～8.18×IU/ml（正常值25IU/ml），免疫抑制剂方案为他克莫司（FK）+吗替麦考酚酯（MMF）+泼尼松（Pred）三联（4例），或环孢素（CsA）+MMF+Pred三联（2例）。

1.2DAA抗病毒治疗方案

所有患者采用口服DAA（无干扰素）治疗方案，药物为患者自行通过海外途径购得，医院签署风险告知书及知情同意书。其中4例患者为单药索非布韦（sofosbuvir）mg/d，1例患者为复合制剂索非布韦mg/d＋雷迪帕韦（ledipavir）90mg/d，1例患者为复合制剂索非布韦mg/d＋达卡他韦（daclatasvir）60mg/d。所有患者疗程均为12周。

1.3随访及观察指标

所有患者接受DAA治疗期间，每周复查1次血常规、肝功能、肾功能、免疫抑制剂血药浓度，每4周检测1次血清HCVRNA定量。所有化验检测均医院检验科进行。治疗有效性观察指标为患者血清HCVRNA定量水平，安全性观察指标为患者抗病毒治疗期间的全血细胞计数、血清转氨酶、肌酐及免疫抑制剂血药浓度水平，同时记录可能出现的各类不良事件如感染、排斥反应等的发生情况。

1.4治疗效果评价

应用DAA抗HCV病毒治疗的效果评价参考中华医学会肝病学分会年颁布的《丙型肝炎防治指南（更新版）》[4]，各指标及其定义详见表1。

2.1治疗过程及效果

所有患者均完成12周的口服DAA疗程。6例患者中5例获得RVR及cEVR，1例为pEVR（详见表2）。5例获得cEVR的患者继续随访至治疗结束24周，均获得SVR12及SVR24。1例pEVR患者在继续随访至第24周，排除DVR后确定为PR，进一步检测HCV基因型显示为5型，继续以索非布韦＋达卡他韦方案治疗12周后同样获得SVR12及SVR24。所有患者治疗过程中未出现病毒学突破及HCV复发。

2.2DAA对肾移植患者移植肾功能及免疫抑制剂血药浓度影响

将6例患者治疗期间的血清肌酐水平及主要免疫抑制剂（FK或CsA）血药浓度结果制成曲线图（图1～2），可见DAA药物治疗期间6例患者的移植肾功能未见明显变化，均在μmol/L之内，主要免疫抑制剂血药浓度在正常范围值内波动，未出现明显的升高或降低的情形。

2.3抗病毒治疗期间的不良反应

6例患者治疗期间主要观察到的不良反应为1例一过性的全身斑丘疹（例2）及1例眩晕（例4），分别发生在治疗开始的第1周及第4周，均未予特殊处理即自行好转，未影响DAA用药。治疗期间所有患者的全血细胞计数，转氨酶、胆红素等肝功能各项指标均在正常值范围内波动，均无需进行特殊医疗干预。

3讨论

既往文献报道，HCV是影响肾移植术后人、肾远期存活率的独立危险因素[5]。活动性HCV不仅是移植术后肝衰竭的直接病因，而且可以诱导排斥反应、肾移植术后糖尿病以及丙型肝炎相关性肾炎的发生[6]。因此，肾移植术后患者抗HCV治疗具有重要意义。然而，传统干扰素联合利巴韦林的抗病毒方案在治疗过程中有较高的诱发排斥反应及移植肾丢失的风险，故改善全球肾脏病预后组织（KidneyDisease:ImprovingGlobalOut







































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