一箭双雕乌司奴单抗治疗胃癌术后CD患者

克罗恩病（CD）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，属于炎症性肠病（IBD）的一种，最常发生于青年期（18～35岁）。CD临床表现多样化，主要包括消化道表现（腹痛、腹泻）、全身性表现（体重减轻、发热、食欲不振）、肠外表现（关节疼痛、皮肤表现）和并发症（肛瘘、肠腔狭窄）[1]。

随着对疾病的不断认识和治疗药物的层出不穷，我国的CD诊断和治疗水平得到大幅提升，但是CD合并肿瘤、CD合并肠腔狭窄的诊治依然是临床上比较棘手的难题。

乌司奴单抗是全球首个全人源“双靶向”白介素12（IL-12）和白介素23（IL-23）抑制剂，于年3月在中国获批中重度CD适应证。因其出色的疗效和安全性[2]，乌司奴单抗已帮助全国数以千计的CD患者回归正常生活。除此之外，有研究发现IL-23可以通过上调促血管生成因子促进肿瘤转移的能力，抑制IL-23具有潜在抗肿瘤作用[3]；另有基础研究表明抑制IL-23的表达，同时减少肠道产生IL-22可改善肠道纤维化[4]。这些数据从机制上预示了乌司奴单抗在治疗CD合并肿瘤和肠腔狭窄上的潜在临床获益，下面与同道们分享一例乌司奴单抗治疗有胃癌手术史和肠腔狭窄的CD病例。

病史资料

患者信息：女，58岁，已婚，公务员。

患者主诉：间断腹痛20年。

现病史：

20年前出现腹痛，为下腹部隐痛，与进食及体位无关，无放射痛，无发热、腹泻，大便呈糊状，伴便血一次，量少，医院结肠镜检查提示结肠多发溃疡、水肿、糜烂，给予锡类散灌肠及肠炎宁口服，便血及腹痛消失后停药，未再诊治。

10年前复查结肠镜示结肠多发溃疡，考虑“克罗恩病”未治。

年10月因上腹痛行胃镜检查后诊断“胃癌”入我院普外科行“胃大部切除术+D2淋巴结清扫术”，完善结肠镜检查示回盲瓣变形并见多发溃疡，结肠肝曲狭窄，横结肠至乙状结肠不规则糜烂、充血及瘢痕，临床诊断“CD伴狭窄”可能大（图1），予以沙利度胺口服，1周后因不良反应自行停药未再诊治，4个月后因“胃癌术后复查”再次来我院，胃镜提示“胃癌术后，残胃炎“，完善结肠镜示肝曲至横结肠管腔缩窄，全结肠散在斑片状溃疡、糜烂及疤痕，节段性病变，部分溃疡呈纵行（SES-CD评分10分）分布。病理示急慢性炎症，可见肉芽组织，局部腺体减少。为行进一步诊治于-02-28首次入我科。起病以来，患者偶有腹痛，无口腔溃疡、关节疼痛等肠外表现，精神、食欲尚可，睡眠欠佳，小便正常，未再便血，体重无改变。

图1：年10月肠镜结果

既往史：

年10月因上腹痛行胃镜检查，活检病理提示胃角腺癌，行远端胃大部切除术+D2淋巴结清扫术，手术病理示低分化腺癌，部分为印戒细胞癌，癌组织主要位于黏膜固有层内，符合早期胃癌，术后行1周期口服单药替吉奥化疗，因不良反应口服2周期后自行停药；12年前因肛周瘘管行手术治疗；16年前行右侧甲状腺切除术。

查体：

生命体征正常，身高cm，体重53kg，BMI19.9kg/m2。腹部平坦，上腹部见长约15cm纵行手术疤痕，腹软，无压痛及反跳痛，肠鸣音正常。

辅助检查：

◎血常规、尿常规、便常规、便潜血、凝血、生化正常；

◎IgA、IgM、IgG、PANCA、自身抗体均阴性；

◎ESR、CRP正常、粪钙卫蛋白（FC)：.1μg/g；

◎TB-spot，乙肝五项，CMVIgG、IgM、DNA均阴性，EBVIgG阳性、EBVIgM、DNA均阴性；

◎腹部CT：胃癌术后、胃空肠吻合术后改变，小肠远段、回盲部、升结肠及横结肠炎性病变；

◎仿真小肠CT：空肠近段术后改变，约第6组小肠多段管壁局限性增厚、强化、狭窄及回盲部、升结肠、横结肠管壁局限增厚、强化，考虑炎性病变。（图2）

图2：小肠CT结果

确定诊断（-2-28）

◎克罗恩病A3L3B2（回结肠型，狭窄型，活动期）

◎胃癌术后

◎右侧甲状腺切除术后

完善相关检查除外结核、巨细胞病毒、EB病毒等相关感染性疾病及淋巴瘤等肿瘤性病变后，结合国内外文献及我院前期环磷酰胺（CTX）（0.75g/次，1次/月）静滴联合沙利度胺口服治疗难治性CD的小样本探索性研究的结果，短期内有效率达80%，和患者沟通后予以脉冲式CTX静滴+沙利度胺75mg/晚口服，第4次前复查结肠镜提示CD缓解期SES-CD评分3分（图3）。后因出现手麻不良反应及受疫情影响，停用CTX，并将沙利度胺减量为50mg/晚。4个月后复查结肠镜，发现回盲瓣再次出现溃疡，同时回肠末端出现溃疡，提示疾病复发（图4，SES-CD评分9分）。1年后复查结肠镜提示仍处于活动期（图5，SES-CD评分7分）。

图3：-06-12肠镜报告

图4：-10-16肠镜报告

图5：-10-14肠镜报告

治疗方案调整（-10-22）

患者目前疾病处于活动期，同时合并肠腔狭窄，CTX+沙利度胺方案治疗后虽前期有效，后期再次出现内镜下复发，并出现手足麻木的不良反应，需调整治疗方案。

患者CD起病时年龄＜40岁，有肛瘘及肠狭窄病史，具备预后不良高危因素，根据《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（年·北京）》需积极治疗。考虑到患者胃癌术后不满5年，和肿瘤科医生沟通后，对于有恶性肿瘤病史的患者可考虑使用乌司奴单抗及维得利珠单抗进行治疗。考虑到患者合并狭窄，基础研究提示乌司奴单抗可改善肠道纤维化，并且患者有消化道肿瘤病史，对经常住院感到焦虑，经过充分的沟通后，共同决定使用安全性和用药便捷性（第二次开始为皮下注射，每12周打一次）俱佳的乌司奴单抗进行治疗（-10-22）。

随访记录

-10-22：第1次使用乌司奴单抗（UST）前，CRP：15.1mg/l，ESR：18mm/h，粪钙卫蛋白（FC）：μg/g。

-12-17：第2次使用UST前，复查血常规、ESR、CRP、FC正常。

-03-11：第3次使用UST前，ESR、CRP、FC正常。腹部CT结果（图6）考虑小肠远段、回盲部、升结肠及横结肠炎性病变，较前所及肠壁增厚程度略减轻。复查结肠镜（图7）：内镜提示缓解期，SES-CD评分：3分。患者目前一般情况可，无梗阻等不适症状，狭窄暂未予以处理，将进一步监测，必要时内镜下或手术治疗。

图6：-03-11腹部CT结果

图7：-03-11肠镜结果

病例分析

CD合并肿瘤是临床上比较棘手的问题，特别是合并高危因素的CD患者需要生物制剂积极治疗，但需要考虑生物制剂对肿瘤复发及转移的潜在风险，故用药需权衡IBD疾病的情况及肿瘤的风险。乌司奴单抗作为一种新型生物制剂，多项临床研究和Meta分析显示乌司奴单抗治疗CD的肿瘤风险较低[5-7]，可以用于治疗有恶性肿瘤病史的IBD患者[8]。

图8：对于有恶性肿瘤病史的IBD患者各种治疗药物的使用建议

图9：对于合并初发肿瘤的IBD患者各种治疗药物的使用建议

在治疗肠腔狭窄方面，有病例报道[9]（纳入了两例来自日本的患者）显示乌司奴单抗治疗伴狭窄的小肠型CD安全有效，并对可能的相关机制进行了阐述：IL-23/IL-22轴活化会导致肠道过度纤维化反应，而乌司奴单抗通过拮抗IL-12/IL-23，抑制Th1和Th17细胞通路，减少TGF-β和IL-17/22，从而影响肌成纤维细胞形成，改善肠道纤维化。

本病例中，针对有近期胃癌手术史、无梗阻的狭窄CD患者，新型生物制剂乌司奴单抗疗效及安全性较好，患者未出现不良反应。狭窄情况继续观察，必要时将采取干预措施。

病例提供医生

张丽敏

◎医院第七医学中心

病例导师

贾燕

◎中国人民医院第七医学中心消化内科副主任医师

◎中国中西医结合学会消化内镜学专业委员会IBD专家委员会委员兼秘书

◎北京医学会肠道微生态与幽门螺杆菌分会第一届委员会委员

◎北京医学会消化病学分会肠病学组委员

◎《中华炎性肠病杂志》青年学术组（IBD青年荟）成员兼特约审稿人

◎《中华消化病与影像杂志（电子版）》编委

医院第七医学中心IBD团队

多年来，医院第七医学中心消化内科在李世荣、盛剑秋、金鹏等主任的带领和传承下，本着提升IBD规范化诊疗水平，最终惠及更多IBD患者的诊治初衷，于年成立肠病会诊中心，致力于IBD的诊治与研究，年组建IBD多学科协作组，年组建北京市首个IBD专业医生圈，并在国内率先提出CD早诊早治诊疗方案，同时通过对余例IBD患者的诊治，积累了丰富的临床经验，特别是疑难IBD内镜治疗处于国内领先。年，由中国健康促进基金会主办，经中华医学会消化病学分会炎症性肠病（IBD）学组、中国炎症性肠病诊疗质控评估中心（IBDQCC）评审，医院第七医学中心消化内科成功入选，成为全国“炎症性肠病诊疗区域中心”。

图10：中国人民医院第七医学中心消化内科

图11：中国人民医院第七医学中心MDT小组讨论

图12：中国人民医院第七医学中心IBD诊疗区域中心

参考文献

1.吴开春,梁洁,冉志华,钱家鸣,杨红,陈旻湖,何瑶.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(年,北京)[J].中华消化杂志,,38(05):-.

2.FeaganBG,SandbornWJ,GasinkC,etal.UstekinumabasInductionandMaintenanceTherapyforCrohnsDisease.NEnglJMed.;(20):-.doi:10./NEJMoa

3.YanJ,SmythMJ,TengMWL.Interleukin(IL)-12andIL-23andTheirConflictingRolesinCancer.ColdSpringHarbPerspectBiol.;10(7):a.PublishedJul2.doi:10./cshperspect.a

4.MathurR,AlamMM,ZhaoXF,etal.InductionofautophagyinCx3cr1+mononuclearcellslimitsIL-23/IL-22axis-mediatedintestinalfibrosis.MucosalImmunol.;12(3):-.

5.StephenBHanaueretal.JCrohnsColitis.Jan1;14(1):23-32.

6.JessicaKimmeletal.CurrGastroenterolRep.Feb13;22(3):13.

7.AliceS.Pangetal.Gastroenterology.May;(6Supplement1):S--S-.

8.StevenCLinetal.InflammBowelDis.May4;25(6):-.

9.MurateKetal.ClinJGastroenterol.Feb;14(1):-.

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