常见儿童腹泻绿色疗法炎症性肠病IBD

前言

反复感染尤其对儿童的大脑发育产生深远的不良影响，比如大脑发育迟缓、焦虑、失眠，反复腹泻是常见的儿童慢性疾病，非常的困扰家长，上期我们学习了抗生素相关腹泻AAD，今天我们学习另一种常见腹泻-IBD炎症性肠道IBD

什么是炎症性肠病（inflammatorybowldisease，IBD）？

是指原因不明的一组非特异性慢性胃肠道炎症性疾病，包括三周重要的临床分型

溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）

克罗恩病（Crohnsdisease,CD）

未定型结肠炎（indeterminatecolitis，IC）。CD又称局限性肠炎（regionalenterites）、阶段性肠炎也称为肉芽肿性结肠炎。

在所有IBD总数当中，20岁以下CD患儿占25%~30%，UC占20%，我国儿童中的炎症性肠病近些年屡见报到，我们临床治疗指南显示其确切发病率仍然不清除。目前大多数研究人为IBD与种族、遗传、肠道免疫紊乱以及生活环境、饮食嗜好、精神、情绪等诸多因素相关性，这些患者的生活方式具有以下特征

喜食可乐饮料

嗜好巧克力食品

吸烟者

牛奶过敏者

经常使用口服避孕药者

经济贫困及高度焦虑

情绪紧张者相对容易发生IBD或加重其IBD病情

这些因素与IBD发生也有相关性。目前绝大多数研究者的共识是众多外界和内在因素（特别是肠道各种感染、肠粘膜上皮细胞损伤、肠道微生态紊乱、食物以及代谢影响等）共同作用和相互影响，导致

肠壁炎症介质

细胞因子

氧自由基不断释放与堆积

从而导致肠道免疫功能紊乱（包括细胞免疫、体液免疫以及一些非特异免疫）。免疫紊乱与细胞因子、炎症介质等相互作用，互为因果，由此在由患者IBD易感背景以及许多相关因素共同参与下的促成作用，最终导致IBD发生和发展。各种原因导致的肠壁损伤、炎症介质、细胞因子释放和免疫紊乱在IBD的发病机制中起到至关重要的作用。

整治肠道绿色疗法的临床基础

一、炎症性肠病的临床诊断

溃疡性结肠炎UC是一种慢性非特异性结肠炎症，病变主要累及结肠粘膜和粘膜下层，大多数从远端结肠开始，逆行向近段发展，可累及全结肠甚至末端回肠，呈连续性分布，临床主要表现为腹泻、粘液血便、腹痛。CD为一种慢性肉芽肿炎症，病变呈穿壁性炎症，多为节段性、非对称分布，可累及胃肠道各部位，以末段回肠和附件结肠为主，临床主要表现腹痛、腹泻、瘘管和肛门病变；IC指结肠病变即补能确定CD结肠炎又补能确定为UC的结肠病变，病变主要位于近段结肠，远端结肠一般不受累，即使远端结肠受累，病变很轻。三者均可可合并不同程度体重下降、生长迟缓和全身症状。国内近年来儿童IBD的病理数逐年上升，引起儿科临床高度重视。临床上与IBD类似临床表现的疾病很多，但是对IBD诊断的组织学或血清学的验证金标准缺乏，如此导致鉴别诊断困难，目前IBD的诊断建立在全面评价临床表现、放射影像学、内镜检测和病理检测的基础上

二、什么时候考虑是IBD？—疑似病例的诊断

病史中患儿腹痛、腹泻、便血和体重减轻等症状持续4周以上或6个月内类似症状反复发作2次以上，临床上应高度怀疑IBD；常合并有这些症状，首诊时一定要问询、测评仔细

发热\生长迟缓\营养不良\青春发育延迟\继发性闭经

贫血等全身表现\关节炎\虹膜睫状体炎

肝\脾大\皮肤红斑\坏疽性脓皮肤等肠胃道外表现

肛周疾病如皮赘、肛裂、肛瘘、肛周脓肿。

三、实验室检测

血液检测全血细胞计数、血沉、C反应蛋白、血清肌酐和尿素氮、血清白蛋白、肝功能、凝血功能检查、电解质和酸碱平衡、钙、25（OH）D3、叶酸、维生素B12、血吸虫抗体。

粪便检查粪便培养反复3次以上，新鲜便找阿米巴滋养体多次，粪便集卵查找寄生虫卵、粪便病毒学检查。

内镜和组织学检查

结肠镜检查要尽量进入回肠末端，并进行多部位（回肠、盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠）活检和组织学检查以及抗酸染色

胃镜检查尤其对怀疑CD患儿。

放射学检查

胃肠造影尤其是小肠气钡双重造影。

钡灌肠照影用于结肠狭窄无法完全结肠镜检查者。

胸部X线。

腹部B超

对明确肠壁病变和肠外并发症有帮助

酌情进行下列检查

怀疑CD小肠型，为明确诊断，可行小肠镜检查和病理组织活检。

胶囊内镜可用于排除小肠病变，但须在排除小肠狭窄后。

CT、磁共振检查对CD的诊断有帮助

四、如何确诊？IBD诊断步骤

临床怀疑UC时，推荐以下逐级诊断步骤

粪便除外细菌性痢疾、肠结核、阿米巴痢疾、血吸虫病等。

结肠镜检查和多点活检（暴发型者暂缓）

钡剂灌肠检查酌情应用，重度患者不推荐。

根据条件进行粪钙卫蛋白和乳铁蛋白以了解炎症的活动性。

血白细胞计数（CBC）、血沉（ESR）、C反应蛋白和血浆蛋白水平、ASCA抗体、pANCA抗体、血气电解质、血清肌酐和尿素氮、肝功能、凝血功能检查等对诊断和病情评估有帮助

血钙、25（OH）D3、叶酸、维生素B12水平的测定有助于营养状态的评估。

结核感染相关检测，如胸部X线片、结核菌素（OT）试验和血清结核菌存化蛋白衍生物（PPD）抗体检测等。

临床怀疑CD时，推荐以下逐级诊断步骤

结肠镜和胃镜检查及活检病理组织学检测，结肠镜必须达到回肠末段，病变组织行病理检查，同时进行抗酸染色，若条件允许对病变组织采用特异性引物结合DNA分析。

胃肠钡剂造影、腹部B超以帮助了解肠道病变。

根据条件酌情选择胶囊内镜检查（须在排除小肠狭窄后进行）、小肠镜检查、CT、磁共振、有助于更好地了解肠道病变。

如胸部X线片、结合菌素（OT）试验和血清结合菌存化蛋白衍生物（PPD）抗体检测

上述用于UC的结核感染相关检查和试验室检测同样可用来评价CD疾病的活动性和严重度。

初发病理、临床与影像或内镜及活检改变难以确诊时应随访3~6个月。

如与肠结核混淆不清者应按肠结核作诊断性治疗，以观后效。

四、IBD诊断标准

UC诊断标准

根据以下临床表现和检测结果诊断UC，确诊UC：负荷（1）+（2）或（3）+（4）；疑似UC：（1）+（2）或（3）

临床表现：持续4周以上或反复发作的腹泻，为血便或粘液脓血便，伴明显体重减轻，其他临床表现包括腹痛、里急后重（里急后重为痢疾常见症状之一，里急即形容大便在腹内急迫，窘迫急痛，欲解下为爽；后重形容大便至肛门，有重滞欲下不下之感，肛直肠及髓尾部坠胀，里急后重与持便意感）和发热、贫血等不同程度的全身症状，可有关节炎、皮肤、眼、口、肝胆等肠外表现

结肠镜检查：病变从直肠开始，连续性近端发展，呈弥漫性粘膜炎症，血管网纹消失、粘膜易脆（接触性出血）、伴颗粒状外观、多发性糜烂或溃疡、结肠代囊变浅、变钝或消失（铅管状），假息肉及桥形粘膜、肠腔狭窄、肠管变短等

钡灌肠检查：肠壁多发性小充盈缺损，肠腔狭窄，袋囊消失呈铅管样，肠道短缩。

活检组织标本或手术标本病理学检查：①活动性。固有膜内弥漫性、慢性炎性细胞及中性粒细胞、嗜酸粒细胞浸润、隐窝炎或形成隐窝脓肿；隐窝上皮增生，同时杯装细胞减少；粘膜表层糜烂、溃疡形成。（缓解期）。中性粒细胞消失，慢性炎性细胞减少；隐窝不规则，排列紊乱；腺上皮与粘膜肌层间隙增大，潘氏细胞化生。

CD诊断标准

诊断应包括其临床类型、病变范围、严重程度、活动性

临床类型：初发型、慢性复发型、慢性持续型、暴发型。

初发型：既往无病史首次发作；慢性复发型；病情缓解后复发；慢性持续型；首次发作后可持续有轻度不等的腹泻、便血、常持续半年以上，可有急性发作；暴发型；指症状严重，血便每日10次以上，伴中毒性巨结肠、肠穿孔、脓毒血症等并发症。

病变范围：直肠型、直肠乙状结肠型、左半结肠型、全结肠型。

病变范围参考结肠镜检查结果确定。

轻度：=热、脉搏加快、贫血、血沉正常；中度：介于轻度与重度之间；重度：腹泻每日6次以上，伴明显粘液血便、体温在37.5℃以上、脉搏加快、血红蛋白＜g/L、血沉＞30mm/h。

活动性：活动期、缓慢期。

活动期：患儿有典型临床表现，结肠镜下粘膜成炎症性改变，病理学检查显示粘膜呈活动期表现；缓解期：临床表现缓解，结肠粘膜病理检测呈缓解期表现。

五、CD的诊断标准

综合临床表现、影像表现、内镜表现及病理检查结果诊断本病

采取排除诊断法，主要排除肠结核、其他慢性肠道感染性疾病、肠道恶性淋巴瘤。具有以下诊断要点①、②、③者为拟诊，再加上④、⑤、⑥3项中之任何一项可确诊。具有第④项者，只要加上①、②、③3项中之任何两项亦可确诊（表17-1）

（1）临床表现：慢性起病、反复发作的右下腹或脐周腹痛伴明显体重下降、发育迟缓、可有腹泻、腹部肿块、肠瘘、肛门病变以及发热、贫血等

（2）影像学检测：胃肠道钡剂造影、钡灌肠造影、CT或磁共振检查见多发性节段性的肠管僵硬、狭窄、肠梗阻、瘘管。

（3）内镜检查：病变呈节段性、非对称性、跳跃性分布，阿佛他样溃疡、裂隙状溃疡、铺路石样外观、肠腔狭窄、肠壁僵硬、狭窄处常呈病变呈跳跃式分布。

（4）手术标本外观：肠管局限性病变、跳跃式损害、铺路石样外观、肠腔狭窄、肠壁僵硬。

（5）活检组织标本或手术标本病理学检查；裂隙状溃疡、肺干酪性肉芽肿、固有膜中大量炎性细胞浸润以及粘膜下层增宽呈穿壁性炎症。

（6）诊断应包括其病变范围、严重程度

（7）病变范围：分为结肠型、小肠型、回结肠型。病变范围参考影像及内镜结果确定。

（8）临床严重程度：根据儿童CD活动指数（表17-2）估计病情程度和活动程度及评价疗效。分为不活动、轻度、中/重度。

六、非定型性结肠炎的诊断

综合内镜、多部位活检病理、肠道影像学检测和临床资料以及手术后组织病理做出。病变局限于结肠，近段结肠病变重二远段结肠病变轻，病理检查肯定为肠道慢性炎症性病变但不能区分是结肠CD或UC、也不提示淋巴细胞性或过敏性结肠炎，可考虑IC。

七、炎症性肠病的临床治疗

目前炎症性肠病的临床治疗主要以控制炎症及手术为主，一线药物治疗以氨基水杨酸为主，对水杨酸无效果时采取糖皮质醇波尼松治疗，儿童应该避免每天用激素＞3个月，因其有生长迟缓、肾上腺抑制、白内障、骨质酥松、无菌性股骨头坏死、胰岛素抵抗、易感染和容貌外观的改变等多种副作用。有5%~10%超过6个月症状持续不缓解，对上述治疗无效。有高达40%的Crohn病患儿对激素不敏感或存在激素依赖性，Crohn病是一发病率高但死亡率低的慢性疾病，虽然常规营养干预可以帮助改善体重减轻和生长停滞，但是有高达15%的患儿会发生永久性生长落后，特别是哪些慢性营养缺乏和经常使用大剂量皮质醇激素的患儿，肠道外表现有硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎、坏疽性脓皮病和骶髂关节炎等

炎症性肠病IBD的绿色干预

一、新的医学探究-探寻炎症性肠病IBD之源

在正常情况下，免疫细胞在肠壁上对入侵者作用快速高效，不产生过量的局部炎症反应。然而，在肠炎患者中，炎症就不受控制。肠道内炎性细胞释放细胞因子攻击另外的免疫细胞，产生破坏性化学物，传播炎症(Neuman)。特别是炎性免疫细胞Th17，是克罗恩病的主要原因，而Th2主要导致溃疡性结肠炎。许多因素造成Th17和Th2细胞产生过量的炎症，包括肠道微生物导致肠上皮渗透，肠道菌群的结构，肠壁的破坏，粘液产生不足，食物过敏等。遗传基因会导致肠炎的易感性，但免疫反应，肠道微生态和饮食可以被修改以减轻炎性反应。

由于肠道中的炎症反应发生可以促进全身性炎症，因此IBD患者应该检测血液中的炎性细胞因子水平。细胞因子的测试可以监测抗炎疗法的功效，还可以确定炎症相关疾病的风险，如动脉粥样硬化等。血液中被检测的细胞因子主要是肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白介素-1（IL-1b）和白介素-6（IL-6）。

二、炎症性肠病与微生物疗法

肠道菌群与IBD的发病相关性

由于IBD的发病多见于直肠、结肠、回肠等肠道接触细菌最多的部位，最初许多学者推测肠道内某种病原体可能是IBD的潜在病因，并可能参与了IBD发病。有研究表明，IBD患者肠腔内和肠粘膜内含有高浓度的细菌。Sanderson等发现在CD患者损伤的肠粘膜表面，副结核分歧杆菌DNA的检出率很高。

另外，从CD病变呈现慢性肉芽肿性炎症患者的肠粘膜、肠系膜肉芽肿中可以分离出分歧杆菌，提示副结核分期杆菌可能与IBD有关。Masseret等采用大肠杆菌DNA探针检测了33例慢性复发性回肠CD患者回肠损伤肠粘膜处的rRNA，其中24例患者能检出某一型大肠杆菌rDNA（检测出率63.6%）,而21例正常人中仅9例检出该细菌rRNA（检出率42.9%），CD患者检出率明显高于正常人，由此可说明该型大肠杆菌与IBD的发病关系密切。Fite等用RT-PCR技术发现UC患者的肠粘膜活检标本中%有脱硫弧菌属的脱硫菌（SRB），SRB在大肠中将硫酸盐转化成硫化物，后者对结肠上皮有细胞毒作用，而用常规细菌鉴别法，大约有92%UC患者和52%非炎症性肠病患者的粘膜活检组织中发现SRB。某些肠道菌群可引起肠道丁酸代谢紊乱，而丁酸代谢异常则导致肠粘膜UC样改变。Ohkusa等用变形梭菌培养上清液灌注小鼠结肠细胞24小时后的变化与用丁酸溶液灌注的变化相同，都表现出膜下溃疡、炎性细胞聚集及细胞凋亡样表现。

推测中致病因子为丁酸，后者对结肠Vero细胞有细胞毒作用。研究发现，UC患者结肠上皮细胞氧化丁酸的能力较正常人群的结肠上皮细胞明显降低，局部高浓度的丁酸超过了病变区域的肠上皮细胞代谢处理能力，而直接造成对粘膜的损伤。随后在对活性UC患者的结肠粘膜组织活检并进行免疫化学分析证实，变形梭菌可侵入结肠粘膜并在隐窝内生存，其产生的丁酸直接对肠上皮有细胞毒作用。Schumacher等在一项回顾性研究中，除了考虑细菌感染为IBD的首发原因外，还发现了病毒感染也可能参与期间，在3个患者组织中发现腺病毒，一个患者发现了肠病毒，另一个患者发现有高滴度的巨细胞病毒（CMV）抗体并由血清学反应。虽然上述研究提示某些病原体可能参与IBD发病，但迄今为止流行病学资料尚未发现任何IBD特异性致病毒。临床上应用抗生素治疗IBD的疗效亦不明显，而激素治疗IBD却有效，因此难以用某一种特定的病原体感染的持续作用解释IBD的发病。

近年来肠道内固有菌群与IBD的关系成为人们和研究的热点。动物实验中，小鼠DSS模型存在肠道菌群变化，主要为拟杆菌和梭状芽孢杆菌增多；而用转基因或敲除基因方法造成免疫缺陷IBD动物模型中，在肠道无菌环境下不发生肠道炎症，但若重新恢复正常的肠道菌群状态，则出现肠道炎症，这些动物模型研究证实：①基因背景可能影响IBD的表现及严重程度；②无菌环境下多数动物模型不能形成IBD；③肠道菌群成分是形成iBD的必需条件。

目前的研究认为IBD的发病涉及环境、肠道菌群、遗传易感性和粘膜免疫异常，其中环境因素引起的肠道菌群紊乱是免疫损伤过程的重要激发因素，被认为是IBD发病的第一个重要环节。

菌群紊乱与肠道免疫功能异常

一些学者认为IBD发病的触发点是环境因素引起肠道内有害菌与有益菌比例失调所致。肠道内有害菌增多，分泌的肠毒素使肠上皮通透性增高，病菌分泌免疫抑制性蛋白，导致粘膜免疫失调，增多的有害菌侵袭，损伤肠上皮细胞。某些过度生长的细菌能影响肠上皮细胞的能力代谢，导致上皮细胞损伤，诱发肠道炎症的发生。引起结肠上皮细胞的严重反应，在肠道内常存在着大量的细菌、食物抗原及其他种类的抗原，而消化道相关淋巴结GALT可保护宿主免受潜在的病原体的攻击或有肠道内抗原引起的异常免疫反应。这是一个抑制和激活相互拮抗的过程

通常引起消化道病变的免疫反应有以下几个特点：①在IBD炎症的肠段固有层中的T、B细胞较非炎症区域表达更多的细胞活化标志物。②IBD患者粘膜的T细胞表达的前炎症因子增加，UC患者可能表现出来的是一系列Th2细胞激活的疾病，与CD的发病机制不同，当然这种理论还未完全被证实。③激活固有层T细胞引起炎症反应的是记忆性抗原，与引起正常粘膜免疫反应的抗原不同，其引起组织增生为主。此外，抗原刺激诱导细胞凋亡二以免疫细胞增生的机制在IBD患者中也是异常的。④与正常对照组比较，IBD患者分泌血浆IgA细菌减少，而分泌血浆IgG和IgM的细胞增多，部分是针对原籍菌的。⑤在IBD患者中递呈抗原的肠上皮细胞激活的是CD4+TH细胞，而不是CD8+Ts细胞。而在免疫反应异常的开始阶段，粘膜屏障的缺损似为一个重要的原因。在一个用N-钙黏素阴性基因取代正常E-钙黏素的小鼠模型中，它们的肠粘膜中既有正常的肠粘膜区域也有较薄弱的区域，在其较薄弱的区域中变现出慢性IBD样改变。Dionne等在活检组织中可以观察到，随着细菌的刺激，肿瘤坏死因子-α、IL-1、IL-1受体拮抗物（IL-IRA）增加。在UC患者的直肠活检组织中，TNF-α非刺激性分泌明显增加，且与炎症的严重程度相关联。脂多糖（LPS）在炎症组织中只适度地刺激TNF-α的分泌，而美洲商陆丝裂原（PWM）在UC患者和正常对照人群中都可能引起TNF-α的分泌，在UC患者中引起更明显的增加。超抗原金葡萄肠毒素A（SEA）可引起炎似的效应，程度较PWM轻。SEB在各组织中是最强的TNF-α诱导剂，在炎症组织中尤为明显。IL-1的分泌较TNF-α相对减少。SE的诱导作用较LPS强，但较诱导TNF-α的效应减弱。此外，IL-1RA也是由细菌刺激产生，IL-1RA/IL-1率相对稳定。在炎症组织中，炎症因子TNF-α和IL-1分泌增加，而抗炎因子IL-1RA只由正常肠上皮细胞分泌增加。由于细菌内毒素和LPS协同可增加肠粘膜的渗透性，LPS或细菌毒素在IBD患者的血浆中测得，菌群失调和（或）肠膜通透性增加进一步引起了透性，LPS或细菌毒素在IBD患者的血浆中测得，菌群失调和（或）肠膜通透性增加进一步引起了内毒血症。Bene等发现在CD及UC患者中抗微生物热休克蛋白65（HSP65）抗体明显低于健康人群，在活动性CD及活动性，缓解期UC可测得低水平HSP65抗体，故推测可能是由细菌HSP65或其抗原决定簇引起的宿主针对肠道细胞感染的免疫反应紊乱亦参与期间。

过去一直认为肠上皮细胞只是被动地应对细菌的侵袭，现在发现肠上皮细胞在对病原微生物的识别及随后的一系列反应中都起着积极的作用。用细菌内毒素刺激体外培养肠上皮细胞，可发现细胞低表达内毒素受体TLR4.但近来有资料表明上皮细胞表达细胞内TRL4，且只在内毒素区域表达。在内毒素的影响下，肠上皮细胞还可调节内毒素结合蛋白分泌（BPI，增强杀菌渗透性蛋白）。NF-KB和丝裂原活化蛋白MAP激酶在肠上皮细胞内调节内毒素诱导的反应，而核受体PPAR-γ途径可抑制前两者的活化途径。在结肠炎模型中，治疗性激活PPAR-γ途径可减轻炎症的严重程度。

肠粘膜屏障功能缺陷，肠道通透性增高与肠道异常免疫反应

肠腔内菌群对肠道通透性改变的影响也引起了学者的注意，肠道屏障功能受损、通透性增高，导致肠腔内的抗原、内毒素等促炎症物质进入肠粘膜固有层，诱发免疫反应。Madsen等探讨了先天性IL-10缺陷小鼠肠道通透性增高与肠道炎症的关系，置有菌环境中的基因缺陷小鼠2周龄时肠道尚未有损伤表现，肠道通透性即有增高，并且肠道粘膜内INF-γ、TNF-α的浓度也开始增高，肠道通透性增高遇到INF-γ、TNF-α的浓度相平行。而置无菌环境中的基因缺陷小鼠肠道通性正常，肠粘膜内INF-γ、TNF-α的表达也正常。这项实验说明先天性IL-10缺陷小鼠对肠道菌群的粘膜免疫反应异常，导致肠道通透性增加，并且肠道通透性的增加先于肠道炎症的发生。IBD患者肠道通透性存在异常，但其原因目前仍有争议，可能与异常、肠道炎症、环境因素等有关。肠道细菌在人IBD肠道通透性增高中的作用是否与动物结肠炎模型类似，尚需更多的研究证实。

遗传易感性

IBD的发生具有一定的遗传易感性。NOD2/CAD15被认为是CD的第一易感基因，NOD2/CAR

D15是一类细胞内重要的模式识别受体（PRRs），这种受体能够识别细菌的肽聚糖片段，与TLRs一样，NOD在启动固有免疫和适应性免疫、维持粘膜免疫耐受的完整性方面具有重要的作用。动物实验显示，NOD2缺乏小鼠肠上皮细胞分泌前炎症因子和细胞凋亡增加、肠道通透性增高，阻止致病菌定植的能力降低，加重DSS诱导的结肠炎病变。研究还发现，CD患者NOD2/CARD15基因变异，可导致巨噬细胞不识别和缺乏清除侵袭细菌的能力，潘氏细胞抗菌能力降低。

正常情况下，肠道免疫系统对肠道菌群处于免疫耐受状态。根据目前的研究结果推测，IBD发生最有可能的机制是易感人群AOD2/CARD15等基因的变异，导致个体肠道屏障功能受损、通透性增高，针对自身发生变化的肠道菌群不能耐受，最终造成肠道免疫系统对肠道菌群及其产物发生过强的免疫反应。

益生菌对炎症性肠病的治疗作用

益生菌可直接或间接作用于肠上皮而发挥有益作用，改善肠道菌群，产生抗菌物质，增强肠道屏障功能，调节粘膜免疫系统，IBD患者肠道内菌群失调，正常菌群中的某些细节如乳酸杆菌、双歧杆菌等数量明显减少。Favier等发现活动性CD患者大便中双气杆菌量明显减少。Fabia等发现UC患者活动期间大便中乳酸杆菌等厌氧菌含量明显减少，而恢复期时大便中乳酸杆菌量增多，与正常人相似，因此，有学者舌像如果给IBD患者补充益生菌，纠正肠道内菌群失调，IBD患者的病情可能会缓解。Guandalini对4为男性青少年CD患者做了益生菌治疗试验，患者接受糖皮质激素治疗的同时口服乳酸杆菌LGG，其中3为患者1周后临床症状有明显缓解，激素也很快减量。

目前有关益生菌治疗IBD的临床研究非常多，主要成为成年患者，有比较确定的证据显示某些益生菌（VSL#3、大肠杆菌Nissl、乳酸杆菌LGG、双歧杆菌和布拉氏酵母菌）对维持UC的缓解，以及缺德缓解的UC患者的囊袋炎具有预防复发作用、术后即予益生菌对囊袋炎的发生亦有预防作用。益生菌对于维持CD的缓解，以及预防CD术后复发作用的疗效未被证实（表17-4）

有关益生菌治疗IBD的作用机制，目前有以下研究结果。

益生菌的抑菌作用

益生菌在肠道内定植后，能使失调的肠道菌群正常化，抑制肠道内致病微生物对肠上皮细胞的粘附，减少了肠上皮细胞受损伤的机会，阻止细菌位移。益生菌在肠道内能与致病微生物竞争生长，有效抑制病菌繁殖。益生菌还能诱导肠粘膜上皮细胞表达黏蛋白MUC，抑制致病菌粘附肠上皮细胞以及向肠粘膜内位移，避免肠道免疫细胞的激活和炎症因子的释放。在一项随机对照的临床试验中，Ishikawa等用含有双歧杆菌的牛奶（BFM）作为日常事务提供给UC患者、BFM组剂量是（1Xcfu）/d，持续1年。试验结束后分别考察两组的肠镜表现、血液学检测及肠道菌群培养结果。发现在BFM组（人选11人）中有3人病情加重，而在对照组中（入选10人）中有9人病情加重。肠道菌群培养结果显示，BFM组中肠道杆菌属及丁酸盐类的浓度较对照组明显降低。故推测双歧杆菌有预防UC复发的作用。

益生菌调节肠道屏障功能和通透性

益生菌能调节肠道上皮细胞间的连接，改善肠上皮的物理屏障功能。Madsen等在先天IL-10缺陷小鼠第8周结肠炎性损伤高峰时，给小鼠服益生菌剂（该益生菌剂包含4中乳酸杆菌菌株：L.casei、L.plantarum、L.acidophilus、L.bulgaricus）；3种双歧杆菌株；B.longum、B.breve、B.infantis;1种链球菌菌株：S.themophilis），4周后检测结肠上皮细胞屏障功能、肠粘膜中促炎性细胞因子的水平等。结果显示治疗组小鼠结肠上皮细胞屏障功能较未治疗组明显改善，结肠损伤指数明显降低，肠粘膜中促炎性细胞因子如TNF-α、YNF-γ的表达下调。Shibolet等发现在用微生态制剂治疗由不同诱导剂诱导的UC动物模型的疗效有明显不同。采用上述益生菌剂（含4种亚型的乳酸菌、3种亚型的双歧杆菌和1种链球菌）在治疗由巯基阻滞剂诱导（iodoacetamide）的动物模型中疗效明显，而对由硫磺二硝基苯酸（DNBS）诱导的动物模型几乎无疗效。微生态制剂的保护效应主要表现在结肠的损伤面积和结肠湿重减少，并伴有PGE2代谢物和MPO减少，NOS活性增加。巯基复合物在维持消化道上皮的完整性方面起到了重要的作用。有抗自由基的作用。Iodoac-etamide诱导的UC动物模型反映了氧气自由基损伤粘膜的生化过程，该研究揭示微生态制剂可能有增加内源性巯基复合物的作用，或清除氧自由基的作用。

益生菌对肠道通透性也有调节作用。Fabia等对乙酸诱导的大鼠结肠炎症用益生菌治疗进行了对照研究，在乙酸诱导大鼠结肠炎后分别给予L.reuteri和生理盐水灌肠，每天1次，比较诱导结肠炎后第4天肠组织MPO值和肠道通透性。L.reuteri灌肠组的大鼠肠组织MPO值和肠道通透性较生理盐水灌肠组明显降低。说明L.reuteri能减轻肠道组织的损伤，降低肠道通透性。

益生菌能降解肠道内某些抗原物质，调节肠粘膜免疫功能

IBD患者可能对肠道内某些事物等抗原成分存在不耐受，益生菌能降解肠道内这些抗原原物质，从而调节人体免疫系统对肠道内抗原的高反应性。Sutas等培养了对牛奶过敏的婴儿外周血单个核细胞（PBMC），并向PBMC的培养液中加入CD3抗体，以诱导PBMC分泌IL-4，若同时在培养液中加入未经水解的酪蛋白后，细胞分泌IL-4增加，而加入经L.GG水解的酪蛋白后细胞分泌IL-4水平明显下降，说明益生菌能修饰有害抗原物质的结构，降低抗原的免疫原性。

有学者研究了益生菌对肠道粘膜免疫功能的调节作用。有试验证实，益生菌能下调IBD炎症肠段组织中促炎性细胞因子的表达。Borruel等取10例CD患者炎症肠段切除的活检粘膜，并与几种肠道正常细菌共孵育24小时，与L.casei和L.bulgaricus共育的活检粘膜分泌TNF-α明显减少，粘膜上皮细胞层内CD4淋巴细胞数目也减少。Suhultz用乳酸菌（L.plantarumV）治疗IL-10基因敲除的小鼠UC模型，发现炎症过程明显缓和，粘膜中IgG、ITF-γ和IL-12含量降低，如继续使用，则在组织学上看到明显改善。在体培养中还发现活性乳酸杆菌、双歧杆菌等下调炎症肠道组织表达促炎性细菌因子，可能是由于这些细菌与肠道组织中的免疫细胞之间存在信号传导，并起到调节免疫细胞的功能。

Neish等用一种非致病性的沙门菌（S.pullorum）与培养的T84细胞共育，发现向培养的细胞加入该菌1小时后再加入TNF-α，T84细胞内的IkB泛素化受抑制而不能被降解，NF-KB不能被激活，促炎症性细胞因子的表达减少。因此推测，益生菌下调上皮细胞促炎症细胞因子的表达，可能是通过抑制上皮细胞内的NF-KB的激活来实现的。

IBD腹泻微生物疗法的微生物制剂推荐

儿童微生物制剂首选低敏，纯净，这次推荐美国临床专业儿科品牌KlaireLABS的几款常见微生物制剂。

0-2岁儿童

KlaireLabs?Ther-Biotic婴儿益生菌粉60克

益生菌混合物（亿+）

基于菊粉（来源于菊苣根）1g

乳酸杆菌50亿+（鼠李糖乳酸菌、干酪乳酸菌、副干酪乳酸菌、加氏乳酸菌、唾液乳酸菌）

双歧杆菌50亿+（婴儿双岐杆菌、两双歧杆菌、长双岐杆菌、短双歧杆菌、乳酸双歧杆菌）

1/4茶匙，和食物一起

2岁以上儿童

KlaireLabs?Vital-DophilusTMPlus免疫增强益生菌粒

2岁以上儿童和成人可安全使用。

益生菌混合物（50亿）mg:嗜酸乳杆菌25亿;鼠李糖乳杆菌25亿

其他成分：素食胶囊（羟丙基甲基纤维素、水）和L-亮氨酸

：每天1-2粒

KlaireLabs?SaccharomycesBoulardii布拉氏酵母菌60粒

布拉氏酵母菌30+亿

基于纤维素的益生菌混合物mg

其他成份：素食胶囊（羟丙基甲基纤维素，水）和L-亮氨酸

作为膳食补充剂，随餐服用1-2粒或咨询健康管理师。如有需要，可以掰开胶囊服用。

0-2岁每天一粒

2岁以上每天2次每次一粒

（三）炎性肠道的其他天然药物干预

1.天然消炎补充剂

Prothera植物肠道解毒杀菌

（1粒）

专有植物-小檗碱混合物mg

苦艾，整株

青蒿叶，干燥30：1提取物

绿茶叶，干燥提取物，最小40％表没食子儿茶素没食子酸酯，最小95％多酚

硫酸小檗碱

艾草

苦草是艾草的标准化提取物，原产于地中海地区，它能缓解症状，减少药物(Omer)。其原因可能是艾草能抑制TNF-α，一种有效的促炎细胞因子(Krebs)。而黄连素能对抗病原微生物，对多种细菌如痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌及白喉杆菌等都有抑制作用，其中对痢疾杆菌作用最强，常用来治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病。临床主要用于治疗细菌性痢疾和肠胃炎，它副作用较小。绿茶具有广谱抗菌作用

用法剂量根据体重加减

ProThera?InflaThera?强力抗炎胶囊

姜黄磷脂复合物，根，干燥提取物，18％姜黄素，磷脂酰胆碱复合物mg

迷迭香，叶，干燥提取物，最小6％鼠尾草酸，1％熊果酸mg

圣罗勒叶，干燥提取物，最小2％熊果酸mg

绿茶叶，干燥提取物，最小50％儿茶素类（多酚类）mg

姜根，干燥提取物，最小5％姜酚50mg

黄连根，干燥提取物，最小10％小檗碱25mg

小檗根，干燥提取物，最小6％小檗碱25mg

中国黄芩根，干燥5：1提取物13mg

日本虎杖根，干燥提取物，最小50％白藜芦醇2mg

本配方添加姜黄

姜黄提取物在各种环境中均具有抗炎效果，其主要是对核因子kB-B(NF-KB)信号的抑制。NF-kB可驱动生产无数的炎性细胞因子，包括白介素1B（IL-1b）和白介素-6（IL-6）的信号蛋白。NF-kB和相关细胞因子是肠炎的主要病理，姜黄素能起到干预作用(Taylor)。在一项研究中，姜黄素有助于部分患者减少克罗恩病和溃疡性结肠炎相关症状，许多患者可以停止使用氨基水杨酸和糖皮质激素(Holt;Taylor)。姜黄素与氨基水杨酸联合使用可以降低溃疡性结肠炎的急性发作，缓解症状严重程度(Hanai)。

姜黄磷脂复合物是姜黄素的高生物吸收率形式

四、其他营养替代疗法

ω-3脂肪酸

在ω-3脂肪酸中二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）是两个主要物质，在冷水鱼中发现(Deckelbaum)。ω-3脂肪酸是强有力的免疫调节剂，可减少循环炎性细胞因子，降低自然杀伤细胞的细胞毒性(Iwami;Almallah;Hillier;Ross;Steinhart)。另外，一个动物研究中，α-亚麻酸（植物中的ω-3脂肪酸）会抑制粘附分子表达，免疫反应和细胞内信号传导的表达(Golias;Ibrahim)。

在临床试验中，补充鱼油可提高克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的脂肪酸谱，且炎症介质水平较低(Uchiyama;Stenson;Aslan)。这些变化与疾病缓解有一定相关性(Wiese;Hawthorne)。鱼油还可以减少糖皮质激素药物所需的剂量。肠溶鱼油在克罗恩病中被发现，可降低复发率(Belluzzi)。

多数美国人血液中ω-6与ω-3比例偏高，这种不平衡与炎症疾病密切相关(Simopoulos)。建议，ω-6与ω-3的比例应保持在低于4:1为最佳健康(Simopoulos)。可以使用便捷的血液测试可能对肠炎患者尤其重要，OmegaScore?测试可以评估ω-6与ω-3的比例。

维生素D

维生素D是一种强大的免疫调节剂。实验表明，T细胞具有维生素D的受体，维生素D缺乏信号传导会引起T细胞产生更高的炎性细胞因子。此外，维生素D需要调节T细胞，抑制肠道炎症发展等(Chambers;Ooi)。肠炎患者通常维生素D水平低，即血清25-OH维生素D水平低(Jahnsen)。许多证据表明肠炎与维生素D水平低相关(Wang;Lim)。25-OH维生素D3或钙三醇（完全活化的维生素D3）可以降低炎症，提高骨骼健康，缓解克罗恩病情(Miheller)。94名克罗恩病患者的双盲试验中，每天IU维生素D3可以降低其复发率。此外，肠炎患者的主要问题是骨质流失，无论是疾病和糖皮质激素治疗都会导致骨骼健康。补充维生素D可保持克罗恩病患者的骨密度(Abitbol)。

建议将25-OH维生素D的水平保持在50-80纳克/毫升。测试血液中维生素D水平即方便又便宜，定期检查，及时补充维生素D以确保在最佳范围。

抗氧化剂

宿主正常消化产生的氧和氮（也称为自由基），能针对肠粘膜保持氧化剂一个广泛的防御系统。过度的氧化应激会导致黏膜屏障受损，形成泄漏，从而成炎症(Almenier;Koutroubakis)。

此外，炎症会产生大量的活性物质，及可延续的破坏性周期。肠炎患者中，肠内有高含量的活性氧，有助于引起疾病损害(Almeiner)。一项研究表明，肠炎患者的抗氧化嗯呢管理显著降低(Kruidenier)。还有研究表明，补充维生素A，维生素C，维生素E，硒和抗氧化剂组合，鱼油可降低克罗恩病的炎症标志物(Trebble,)。此外，肠炎患者血液中的类胡萝卜素和维生素C显著较低(Hengstermann)。

乳香

乳香属的树脂中包含乙酰-11-酮基-β-乳香酸（AKBA）的抗炎化合物。一项双盲试验发现，乳香和美沙拉嗪在改善克罗恩病的功效相近，且副作用少得多(Gerhardt)。在30例溃疡性结肠炎患者中发现乳香和柳氮磺胺吡啶对症状的缓解功效一样(Gupta)。但是另一项名克罗恩患者的双盲试验中，没有发现乳香比对照具有显著缓解病症的效果(Holtmeier)。AKBA和其他非挥发性乳香油结合得到改进的提取物称为AprèsFlex?或Aflapin?，抗炎活性所需的浓度较低。

硒

硒是若干硒依赖性酶所必需的微量元素。肠炎患者中普遍具有缺硒的现象(Geerlinga;Hinks;Ojuawo)。补充血清中的硒和改进谷胱甘肽过氧化物酶功能都可以帮助缓解硒不足现象(Geerlingb)。

丁酸

丁酸酯（也称为丁酸）是某些细菌降肠纤维代谢产生的短链脂肪酸。实验模型表明，口服丁酸可改善溃疡性结肠炎的炎症(Vieira)。丁酸可以抑制粗盐细胞信号核因子kB(NF-KB)(Segain)。在临床试验中，口服丁酸有助于克罗恩病和溃疡性结肠炎(Assisi;DiSabatino)。在试验中，克罗恩病患者每天4克，连续8周，近70%有一定效果，53%的另一个炎症因子水平IL-1β显著下降(DiSabatino)。

左旋肉碱

氨基酸肉碱是正常的细胞代谢所必需的，肉碱不足会使细胞需要大量的能量，如免疫系统。几个试验表明，肉碱可调节炎症介质的产生，肉碱不足与产生更多的炎性细胞因子相关(Abd-Allah;Buyse)。事实上，36名透析患者的临床试验表明，每天1克左旋肉碱CRP水平可减少29%，IL-6水平降低61%(Shakeri)。左旋肉碱显著减少肠道炎症反应(Yuan)。在名溃疡性结婚苍炎患者中，每天1-2克丙酰基左旋肉碱与对照组相比症状缓解率显著增高。

谷氨酰胺

谷氨酰胺是肠细胞必需的氨基酸。口服谷氨酰胺可以稳定肠道通透性和黏膜完整性(DenHond)。一项研究表明，谷氨酰胺有助于改善结肠炎患者结肠发炎段的毛细血管血流量(Kruschewski)。此外，中度至重度的克罗恩病患者中谷氨酰胺水平低(Sido)。随机临床试验中，克罗恩病患者每天0.5克/公斤的剂量补充2个月会降低肠渗透性(Benjamin)。然而，补充谷氨酰胺的临床效果有限，只具有缓解效果。另一试验发现，补充谷氨酰胺在克罗恩病复发期间不能明显改善肠道通透性(Ockenga)。

褪黑激素

褪黑激素有助于睡眠，大脑中的含量远远大于消化道中产生的量(Bubenik)。褪黑素会减少TNF-α水平(Johe)。许多体外试验和动物试验研究表明，褪黑激素有助于减少肠炎患者的炎症(Terry)。肠炎患者的褪黑激素合成增加，会降低相关症状，这表明可能是人体自身在尝试减少过度炎症(Boznanska)。试验证明褪黑激素对克罗恩病和肠炎患者均有帮助(Rakhimova)。但需要谨慎的是，不止一个试验发现，褪黑激素也会引起溃疡性结肠炎对糖皮质激素治疗无效(Maldonado)。

脱氢表雄酮

脱氢表雄酮（DHEA）可以预防慢性炎症，维持健康的免疫功能。研究表明，DHEA可以抑制低水平的慢性炎，并防止其毒性作用(Haden;Head)。DHEA已被证明可以破坏IL-6水平。

炎症性疾病的DHEA不足也意味着外周组织中以DHEA为前体的各种激素缺乏。激素包括雌激素和雄激素对肌肉，骨骼和血管都有好处。然而，主流治疗的糖皮质激素会降低雄激素水平。因而，研究人员认为，慢性炎症患者用激素替代疗法，不仅需要糖皮质激素也需要DHEA(Andus;Straub)。

维生素K

维生素K用于调节主体的血液凝固。维生素K缺乏会导致瘀伤或出血。研究表明，肠炎患者常常缺乏维生素K，31%的克罗恩患者和溃疡性结肠炎患者具有维生素K缺乏症(Krasinski)。在一项研究中发现，较为严重的克罗恩病其维生素K活性较低(Nakajima)。肠炎患者的维生素K缺乏也低骨密度相关(Nakajima;Duggan)。

纤维

增加膳食纤维摄入会降低克罗恩病患者的发病率，增加糖的摄入会增加其风险(Sakamoto)。饮食中低精制糖和高膳食纤维被证明对克罗恩病有利，并对肠梗也有好处(Heaton)。

膳食纤维通过肠道细菌发酵成短链脂肪酸，也是丁酸的主要来源，各种研究表明，植物纤维对预防溃疡性肠炎急性发作很有好处(Hanai)。

溃疡性结肠炎中叶酸和结肠癌风险

患有溃疡性结肠炎使结肠癌的风险增加(Mitamura)。据推测，慢性炎症是导致溃疡性结肠炎癌症的原因。长时间的结肠炎会导致程度加重，增加结肠癌风险，伴随其他炎症表现(Itzkowitz)。肠炎患者的叶酸缺乏和同型半胱氨酸水平升高会增加结肠癌风险(Phelip)。研究显示，每天增加mcg叶酸可以减少2%的结肠癌风险(Kim)。其他证据显示，叶酸可以预防溃疡性结肠炎和直肠癌(Biasco)。然而，也有数据相反的结果，另一篇文章发表长期补充叶酸会增加结肠癌的风险(Fife)。

肠炎患者往往会出现叶酸和维生素B12缺乏(Yakut)。饮食中补充维生素B12有助于身体更好地代谢叶酸，避免维生素B12缺乏症。在老年和素食主义者中补充维生素B12非常重要。更多信息可参阅大肠癌的文章。

肠炎和高半胱氨酸水平升高

大量研究表明，肠炎患者可能高半胱氨酸水平升高。一项研究中，肠炎患者55%以上高半胱氨酸水平升高(Roblin)。肠炎患者最大的风险因素是高半胱氨酸水平升高，叶酸水平降低(Zezos)及维生素B12缺乏(Mahmood)。

高半胱氨酸水平升高是肠炎患者典型的症状，其心血管疾病风险高3倍(Fernandez-Miranda;Srirajaskanthan)。这也解释了肠炎患者早期的动脉粥样硬化(Papa)。

治疗肠炎的药物如甲氨蝶呤，是叶酸的抗代谢物，因此会造成患者叶酸缺乏(Patel)。

遗传研究发现，肠炎与叶酸代谢相关。因此，肠炎患者可以从补充5-甲基的营养活性形式。

肠炎和骨质流失

骨质疏松症是肠炎的并发症尚未得到认可，尽管其存在高患病率和潜在的破坏性影响(Etzel;Harpavat)。骨质疏松症可通过肠炎本身引起，或是糖皮质激素治疗的副作用。从名肠炎患者的调查数据显示，溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的骨折率较高，特别是患病时间长，糖皮质激素的摄入量高(Miheller;Agrawal)。骨质疏松与维生素D和维生素K水平较低相关，肠炎患者的比率也较高(Kuwabara)。骨密度测量可以评估骨折的风险，是肠炎患者常规检测项目。糖皮质激素会影响钙的吸收和骨代谢，从而导致骨质疏松。糖皮质激素会抑制小肠钙吸收，增加肾脏钙排泄，改变蛋白质代谢。克罗恩病患者使用糖皮质激素药物的骨折风险远高于不用糖皮质激素药物治疗的患者(Bernstein)。营养成分可以帮助预防骨质流失，包括钙，镁，维生素D和维生素K，更多请参阅骨质疏松症。

肠炎和血液凝块风险

肠炎是增加血液凝块风险-主要是静脉血栓(Kappelman;Solem;Sonoda)。血栓可能在肺部脱落，导致死亡。此外，肠炎患者使用糖皮质激素会增加凝血风险(Kappelman)。传统医生往往依赖华法林或肝素以减轻肠炎患者血栓风险，但这些药物的副作用仍需要临床检测(Koutroubakis)。维生素E，维生素D，白藜芦醇可以帮助抵消肠炎患者凝血风险，但缺乏具体的临床试验。

补充建议

鱼油（橄榄多酚）：每天至少mgEPA和0mgDHA

维生素D：根据验血结果，每天-IU

谷氨酰胺：每天1.95g

全面的多种维生素：根据标签说明

锌：每天30mg

维生素C：每天-mg

天然维生素E：每天-IUα-生育酚和mgγ-生育酚

维生素A：IU醋酸和4IUβ-胡萝卜素

维生素K：每天2mcg，提供k1,MK-4和MK-7

复合维生素B（许多高浓度复合维生素补充剂）

硫胺素（B1）：每天75-mg

核黄素（B2）：50mg

烟酸（B3）：每天50-mg

叶酸（最好是左旋甲基叶酸）：每天75-mg

维生素B6（以吡哆醛-5-磷酸最佳）：每天75-mg

维生素B12：每天-mcg

生物素：每天-0mcg

泛酸：天-mg

硒：每天-mcg

铁：每天15-60mg

姜黄素：每天-mg

乳香：每天mg

丙左旋肉碱：每天0-mg

白藜芦醇：每天-mg

艾草：按标签说明

芦荟凝胶：每天2次，每次3盎司

可溶性纤维：每天5-15g

褪黑激素：睡前0.3-5mg，有时可高达10mg

DHEA：女性15-25mg，男性25-75mg

具体处方营养素选可以索取MEWE最新营养处方手册

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