文章来源
中华肝脏病杂志，.28（11）：-
作者：
宋芳娇翟庆慧贺庆娟吕飒朱冰徐天娇田华辛绍杰游绍莉
DOI:10./cma.j.cn-0609-
摘要
目的
探讨药物性肝损伤（DILI）的临床特征、发病趋势、基础疾病、致病药物及预后，为其防治提供依据。
方法
对我院年1月至年12月收治的例DILI患者进行回顾性研究，对其临床特征、发病趋势、相关基础疾病、致病药物、治疗与转归进行分析。
结果
例DILI患者中，男女比例为1∶1.44；年龄（44.00±16.32）岁。临床分型为肝细胞损伤型例（83.43%），胆汁淤积型肝损伤例（12.51%），混合型例（4.04%）。在三种临床分型中，男女占比差异无统计学意义（χ2=3.，P＞0.05）；在各年龄段分组中，男女占比差异有统计学意义（χ2=48.，P＜0.）；年1月至年12月我院收治的患者中DILI占肝病的比例及急性DILI占急性肝病的比例都呈总体上升趋势。例DILI患者相关基础疾病主要涉及发热（15.14%）、皮肤病（11.84%）、心脑血管疾病（11.17%）等；主要致病药物涉及中草药、中成药类（37.49%）、抗生素（15.85%）、解热镇痛药（14.37%）等；在三种临床分型中，治愈、好转、无效和死亡不同预后差异有统计学意义（H=61.，P0.）。
结论
近几年我院DILI占肝病比例呈明显上升趋势，涉及的基础疾病及致病药物种类较多，需引起临床重视。
药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是指使用某些药物过程中直接或间接诱发的肝损伤。迄今国内外报道大约有余种药物可能导致肝损伤[1]，其中包括中草药、抗结核药、保健品及食物补充剂等。DILI潜伏期差异大，短至1d，长达数月，临床表现无特异性。临床表现可从无临床症状、急性或慢性肝损害，至肝硬化和肝衰竭，易误诊及漏诊[2]。本研究旨在分析年1月至年12月DILI住院患者的临床特征、发病趋势、基础疾病、致病药物及预后，以提高临床医师对此类药源性疾病的重视，从而做到早期诊断和及时治疗。
资料与方法
1.研究对象
医院第五医学中心自年1月至年12月临床诊断为DILI的例住院患者。
2.研究方法：
采用回顾性研究方法，查阅病历，分析所有入选患者的性别、年龄、基础疾病、致病药物、治疗及预后等指标。
3.诊断标准
根据中华医学会肝病分会药物性肝病学组年版《药物性肝损伤诊治指南》确定诊断标准：（1）追溯可疑药物应用史，包括药物种类、剂量、疗程、起止日期、以往肝毒性信息及再用药反应；（2）具有肝损伤的症状、体征特点，实验室检查及影像学检查等辅助检查结果符合肝病特征；（3）在除外其他原因的肝损伤（包括病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病和遗传代谢性肝病等）的基础上，将RUCAM量表评分结果6分以上（RUCAM量表评分将药物与肝损伤的因果相关性分为5级：极可能：8分；很可能：6～8分；可能：3～5分；不太可能：1～2分；可排除：≤0分）及肝穿刺病理诊断结果提示药物性肝损害的患者纳入研究对象[3-5]。
临床分型：由国际医学组织理事会初步建立、后经修订的DILI诊断标准，基于受损靶细胞类型将DILI进行临床分类：肝细胞损伤型，胆汁淤积型，及混合型[6-7]。
4.治疗：
临床发现DILI后，立即停用相关肝损伤的药物，采取相应的保肝、降酶、退黄等药物治疗；肝衰竭患者必要时行血浆置换治疗并防治相关并发症。
5.疗效判断：
治愈，临床症状、体征完全消失或明显改善，肝功能基本恢复正常；好转，临床症状好转，肝功能指标较治疗前下降50%以上；无效，症状、体征无改善，肝功能指标无明显改善或加重；死亡，住院期间死亡。
6.统计学方法：
采用SPSS19.0统计软件进行分析，计数资料的构成比采用χ2检验，多分类有序资料采用Kruskal-Wallis秩和检验，以P0.05为差异有统计学意义。
结果
1.不同临床分型的性别分布：
例DILI患者中，基于受损靶细胞类型，分为肝细胞损伤型例（82.48%），胆汁淤积型例（12.52%）及混合型例（4.00%）。例DILI中，男性例（41.06%），女性例（58.94%），男女比例为1∶1.44，三种临床分型中，男女发病占比差异无统计学意义（χ2=3.，P=0.），分布相当，见表1。
2.不同年龄组的性别分布：
以10岁为单位进行年龄分组，男、女性在各年龄段DILI发病趋势如图1，40岁至59岁2个年龄分组中，男女性发病率均较高，且女性明显多于男性。各年龄组中男女性别分布差异有统计学意义（χ2=48.，P0.）。
3.DILI发病情况分析：
年1月至年12月我院DILI患者占肝病患者的比例呈总体上升趋势，见图2。急性DILI占急性肝病呈逐年上升趋势，见图3。
4．DILI患者相关基础疾病分析：
例患者均因相关基础疾病或保健、美容等因素使用药物而诱发肝损伤，相关病种涉及范围广，其中排名前5位的为：发热（15.14%）、皮肤病（11.84%）、心脑血管疾病（11.17%）、消化系统疾病（9.89%）、以及骨关节疾病（8.79%），见表2。
5.诱发DILI相关药物分析：
诱发DILI的药物涉及种类较多，其中排名前5位药物为：中草药、中成药类（37.49%）、抗生素（15.85%）、解热镇痛药（14.37%）、心脑血管及血脂调节药（7.48%）及抗结核药（3.07%），见表3。其中，某些西药及一些民间偏方的中药草无法追踪具体名称。
6.DILI预后情况分析：
患者住院期间预后统计如下：治愈例（25.60%），好转例（67.13%），无效（6.31%），死亡26例（0.92%）。各临床分型预后统计如表4，经Kruskal-Wallis秩和检验，认为不同临床分型预后不同，差异有统计学意义（H=61.，P＜0.），进一步经两两比较，肝细胞损伤型和混合型预后好于胆汁淤积型（P＜0.01），肝细胞损伤型和混合型预后差异无统计学意义（P＞0.05）。
讨论
肝脏是药物代谢和转化的重要器官，与药物关系密切。药物及其代谢产物本身的毒性作用以及免疫过敏反应等可引发相关肝脏损害[8]。目前，随着临床药物及非处方药物的不断开发，人们日常生活中接触的相关药物超过00种，明确可以引起DILI的药物超过种[9]。
我们通过对年至年14年的住院患者研究发现，DILI在肝病中占比具有上升趋势，急性DILI在急性肝炎中占比上升趋势更为明显，年急性肝炎73%是DILI，以上结果均说明药物因素在肝损伤病因构成中具有越来越重要的地位。随着我国乙型肝炎疫苗的强制接种、丙型肝炎小分子抗病毒药物的使用，病毒性肝炎发生率较前下降，而酒精滥用、临床药物及保健品的不断开发，使酒精性肝损伤及DILI的发生率明显上升，以上原因导致我国肝损伤病因谱正在发生明显变化。
既往研究发现无论是药物动力学还是药效学，药物不良反应都体现明显的性别差异[10]。本研究中，女性DILI的发生率较男性高，与既往临床研究结果一致。女性由于胃肠道环境、脂肪含量、肝酶代谢率及肾脏清除率方面与男性存在差异，导致相关药物在体内蓄积量、血药浓度及药效时间比男性增多，相关不良反应发生率较高。在本研究中，男、女性均在40～49岁及50～59岁两个年龄段出现更高的发病率，此年龄段患者社会责任较大、长期不良工作及生活习惯造成亚健康状态及患病率高，加之此年龄段患者对健康重视程度高，求医治疗积极性及相关保健膳食补充剂广泛应用，导致DILI发病率高。
通过对例DILI应用药物的相关病种分析得出，多种疾病的治疗可诱发DILI。导致发热的病因复杂，相关治疗药物如对乙酰氨基酚、解热类中药及抗生素使用较多，导致发热相关DILI发生率较高。部分DILI患者长期受银屑病、白癜风、骨关节疾病及胃肠道疾病等慢性病的困扰，此类疾病服药周期长，加之无根治特效药，部分患者迷信偏方、秘方和保健中药，用药复杂，导致此类慢性病相关DILI亦多见。
例DILI致病药物品种复杂，主要涉及中药、抗生素、解热镇痛药、心脑血管及血脂调节药等。医院第五医医院，无结核病科，所收治的抗结核药相关肝损伤患者多为外院治疗效果差来诊患者，所以对于抗结核药物导致的肝损害医院要少。与国外导致DILI的主要药物如对乙酰氨基酚、抗生素不同，我国部分DILI为中药所致[11-12]。传统观念认为中药来自天然植物，不良反应没有化学药物大，忽略了其成分的复杂性及潜在毒性。目前对中药的毒理性尚缺乏深入研究，中药有效成分和毒性成分相互制约，进入人体后除发生治疗作用外，还可能发生某些不可知的不良反应，很难确定其肝毒性系由其中何种成分所致，给我国DILI机制的研究与防控带来困难。
基于受损靶细胞类型，将DILI分为肝细胞损伤型，胆汁淤积型及混合型三种临床类型，其中以肝细胞损伤型为主，大部分DILI患者预后良好，与既往研究相符[13-14]。DILI发病机制复杂，目前尚不明确；可能涉及药物的直接肝毒性作用、免疫介导性的肝损伤、线粒体损伤、胆道损伤等多个方面[15]。DILI的治疗尚无特效方法，目前主要的治疗原则是及时停用致病药物，促进致病药物的清除和应用解毒剂；对乙酰氨基酚可用特效解毒剂乙酰半胱氨酸治疗，大部分药物引发肝损害只能保肝对症支持治疗，预防并发症，监测和防治急性肝衰竭[16]。
药物性肝损害重在预防，医生和患者都应熟悉所用药物的特性和不良反应，尽量少用或不用肝毒性药物，严格按照药物说明书规定的适应证和使用剂量用药。对原有药物过敏史或肝、肾疾病的患者，更应谨慎用药。新药物使用时，一定要定期检查肝功能，监测各项不良反应发生情况。
参考文献
[1]HamiltonLA,Collins-YoderA,CollinsRE.Drug-inducedliver
injury[J].AACNAdvCritCare,,27(4):-.DOI:10./
aacnacc953.
[2]ChalasaniNP,HayashiPH,BonkovskyHL,etal.ACGClinical
Guideline:thediagnosisandmanagementofidiosyncraticdrug-
inducedliverinjury[J].AmJGastroenterol,,(7):-.
DOI:10./ajg...
[3]DananG,BenichouC.Causalityassessmentofadversereactions
todrugsIAnovelmethodbasedontheconclusionsofinternational
consensusmeetings:applicationtodrug-inducedliverinjuries[J].
JClinEpidemiol,,46(11):-.DOI:10./-
(93)-6.
[4]ChalasaniNP,HayashiPH,BonkovskyHL,etal.ACGClinical
Guideline:thediagnosisandmanagementofidiosyncraticdruginduced
liverinjury[J].AmJGastroenterol,,(7):-.DOI:
10./ajg...
[5]中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指
南[J].中华肝脏病杂志,,23(11):-.DOI:10./cma.
j.issn.-..11..
TheStudyofDrugInducedLiverDiseaseofChineseMedical
association.Diagnosisandtreatmentguidelineondrug-inducedliver
Injury[J].ChinJHepatol,,23(11):-.DOI:10./cma.
j.issn.-..11..
[6]HayashiPH,FontanaRJ.Clinicalfeatures,diagnosis,andnatural
historyofdrug-inducedliverinjury[J].SeminLiverDis,,34(2):
-.DOI:10./s--.
[7]Robles-DiazM,LucenaMI,KaplowitzN,etal.UseofHyslawanda
new
当前时间： 
E-Mail: